Амітриптилін (AMITRIPTYLINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: антагоніст рецепторів серотоніну (S-MM).
  • Трициклічний антидепресант (TCA).
  • Інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • депресія
  • Ендогенна депресія
  • Невропатичний / хронічний больовий синдром
  • Фіброміалгія
  • Головний біль
  • Біль у попереку / біль у шиї
  • Тривога
  • Безсоння
  • Стійка до лікування депресія

Механізм дії

Як працює

  • Підсилює нейромедіацію серотоніну та норадреналіну.
  • Блокує насос зворотного захоплення серотоніну (транспортер серотоніну), імовірно підвищуючи серотонінергічну нейромедіацію.
  • Блокує насос зворотного захоплення норадреналіну (транспортер норадреналіну), імовірно, підвищучи норадренергічну нейромедіацію.
  • Імовірно, десенсибілізує як рецептори серотоніну 1А, так і бета-адренергічні рецептори.
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у корі лобної долі, в якій переважно відсутні транспортери дофаміну, амітриптилін може посилити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку. 

Коли починає діяти

  • При лікуванні безсоння або тривоги терапевтичний ефект може наступати одразу.
  • Початок терапевтичної дії зазвичай починається на 2–4 тижні.
  • Якщо терапевтичний ефект при лікуванні депресії не розпочинається протягом 6–8 тижнів, може знадобитися збільшення дози або зміна препарату.

Якщо діє 

  • Мета лікування депресії - повне зникнення симптомів, а також запобігання рецидивів.
  • Метою лікування хронічних больових станів, таких як невропатичний біль, фіброміалгія, головний біль, біль у попереку та біль у шиї, є максимальне зменшення прояву симптомів, та поєднання з іншими методами лікування.
  • Прийом амітриптиліну зменшує або навіть усуває симптоми депресії, але не є лікуванням, оскільки симптоми можуть повернутися після припинення прийому препарату. 
  • Прийом препарату при лікуванні хронічних больових станів, таких як невропатичний біль, фіброміалгія, головний біль, біль у попереку та біль у шиї, може зменшити симптоми. Але рідко усуває їх повністю, і не є повноцінним лікуванням, оскільки симптоми можуть повторюватися після припинення прийому препарату
  • Продовжуйте лікування депресії до тих пір, поки всі симптоми депресії не зникнуть (ремісія).  
  • Після того, як симптоми депресії зникнуть, продовжуйте лікування мінімум рік після першого епізоду.
  • Після другого та наступних епізодів депресії лікування може бути безстроковим.
  • Використовування амітриптиліну при лікуванні тривожних розладів та хронічних больових станів, таких як невропатичний біль, фіброміалгія, головний біль, біль у попереку та біль у шиї, також може бути безстроковим, але ефекти тривалого лікування вивчені недостатньо. 

Якщо не працює

  • Більшість пацієнтів з депресією мають лише часткову відповідь на терапію. При цьому деякі симптоми покращуються, але інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією).
  • Деякі пацієнти можуть бути резистентними до лікування.
  • Розгляньте можливість збільшення дози, перехід на інший препарат або додавання відповідного посилюючого агента для лікування депресії.
  • Розгляньте можливість психотерапії.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (наприклад, соматичної хвороби, адикцій тощо).
  • Деякі пацієнти можуть відчувати відсутність стійкої ефективності через активізацію прихованого або основного біполярного розладу, і потребують відміни  антидепресантів та переходу на стабілізатор настрою. 

Стратегії підсилення

  • Літій, буспірон, гормони щитовидної залози (при лікуванні депресії).
  • Габапентин, тіагабін, інші протисудомні засоби, навіть опіати, якщо це роблять експерти, ретельно спостерігаючи у важких випадках (при лікуванні хронічного болю). 

Додаткові обстеження

  • Базова ЕКГ рекомендується пацієнтам старше 50 років.
  • Оскільки трициклічні та тетрациклічні антидепресанти часто призводять до збільшення ваги, перед початком лікування зважте всіх пацієнтів та визначте, чи має пацієнт надмірну вагу (ІМТ 25,0–29,9) чи ожиріння (ІМТ ≥ 30).
  • Перш ніж призначати препарат, який може спричинити збільшення ваги, пацієнту із надмірною вагою або ожирінням, визначте, чи є у пацієнта діабет (глюкоза в плазмі натще 100–125 мг / дл), цукровий діабет (глюкоза в плазмі натще> 126 мг / дл) або дисліпідемія (підвищення загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів, зниження рівня холестерину ЛПВЩ). Лікуйте або направляйте таких пацієнтів на лікування, яке включаючає дієтотерапію та контроль ваги, консультування щодо фізичної активності, відмову від паління та додаткові консультації відповідних фахівців. 
  • Під час лікування контролюйте вагу та ІМТ.
  • Якщо пацієнт, набрав > 5% початкової ваги, розгляньте можливість наявного преддіабету, діабету чи дисліпідемії або призначте інший антидепресант.
  • Моніторинг ЕКГ можуе бути корисними для окремих пацієнтів (наприклад, для тих, хто має особистий або сімейний анамнез з подовженим інтервалом QTc, аритмії або інфаркт міокарда в анамнезі. Також для пацієнтів з декомпенсованою серцевою недостатністю або прийом препаратів, що подовжують інтервал QTc, таких як пімозид, тіоридазин, деякі антиаритмічні засоби, моксифл оксацин, тощо.
  • Пацієнтам з ризиком електролітних порушень (наприклад, пацієнтам, які перебувають на діуретичній терапії) слід проводити базові та періодичні вимірювання калію та магнію в сироватці крові. 

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Антихолінергічна активність амітриптиліну може пояснити седативні ефекти, сухість у роті, закрепи та погіршення зору.
  • Седативні ефекти та збільшення ваги можуть бути зумовлені антигістамінними властивостями препарату.
  • Блокада альфа1-адренергічних рецепторів може пояснити запаморочення, седацію та гіпотонію.
  • Серцеві аритмії та судоми, особливо при передозуванні, можуть бути спричинені блокадою іонних каналів.

Зважати на побічні реакції

  • Нечіткість зору, запор, затримка сечі, підвищений апетит, сухість у роті, нудота, діарея, печія, незвичний присмак у роті, збільшення ваги.
  • Втома, слабкість, запаморочення, седативний ефект, головний біль, тривога, нервозність, тривога.
  • Сексуальна дисфункція (імпотенція, зниження лібідо).
  • Пітливість, висип, свербіж.

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Паралітичний ілеус, гіпертермія (При призначенні антихолінергічних засобів разом TСA).
  • Знижений поріг судомної активності і рідкісно судоми.
  • Ортостатична гіпотензія, раптова смерть, аритмії, тахікардія.
  • Подовження QTc.
  • Печінкова недостатність, екстрапірамідні симптоми.
  • Підвищений внутрішньоочний тиск.
  • Рідкісна індукція манії.
  • Рідкісна активація суїцидальних думок та поведінки (суїцидальність) (короткочасні дослідження не показали збільшення ризику суїцидальності антидепресантів порівняно з плацебо після 24 років).

Підвищення ваги

  • Багато досвіду та / або можуть бути значною.
  • Амітриптилін може підвищити апетит і тягу до вуглеводів. 

Седація

  • Багато досвіду та / або може бути значною.
  • При тривалому застосуванні може розвинутися толерантність до седативного ефекту. 

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Зменшити дозу.
  • Призначте СІЗЗС або інший антидепресант нового покоління. 

Аугментація побічних реакцій

  • Більшість побічних ефектів не можна зменшити за допомогою аугментуючого препарату.

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • 50 - 150 мг / добу.

Лікарські форми

  • Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг. 

Як призначати

  • Початков а доза 25 мг / добу перед сном. Підвищувати на 25 мг кожні 3-7 днів.
  • 75 мг / добу в розділених дозах. Підвищувати д 150 мг / добу. Максимальна добова доза 300 мг. 

Поради

  • Якщо призначати один раз на добу, слід приймати перед сном через седативні властивості Амітриптиліну.
  • Якщо призначати у розділених дозах, найбільшу дозу слід приймати перед сном через седативні властивості.
  • Якщо в пацієнтів жахливі сновидіння, розділіть дозу і не призначайте великі дози перед сном.
  • Пацієнтам, які лікують хронічний біль, може знадобитися менша доза.
  • Якщо в пацієнта при прийомі виникають: нестерпна тривога, безсоння, збудження або акатизія, слід або при припинити прийом препарату або розглянути можливість активації біполярного розладу та призначте стабілізатор настрою або атиповий антипсихотик.

Передозування

  • Можливі летальні наслідки; депресія ЦНС, судоми, серцеві аритмії, важка гіпотензія, зміни ЕКГ, кома.

Довготривале застосування

  • Безпечне.

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Титруйте, щоб уникнути ефектів відміни.
  • Навіть при поступовому зменшенні дози деякі симптоми абстиненції можуть проявлятися протягом перших 2 тижнів.
  • Більшість пацієнтів добре переносять 50% зниження дози протягом першіх 3 днів, потім ще 50% протягом наступних 3 днів, а потім повне припинення прийому препарату.
  • Якщо симптоми абстиненції з’являються під час припинення лікування, необхідно збільшити дозу, щоб припинити симптоми. Потім продовжуйте відміняти препарат набагато повільніше. 

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 2D6 та 1A2.
  • Період напіввиведення 10–28 годин.
  • Метаболізується до активного метаболіту (нортриптиліну), який є переважно інгібітором зворотного захоплення норадреналіну, шляхом деметилювання через CYP450 1A2.
  • Прийом їжі не впливає на всмоктування.

Взаємодія ліків

  • Трамадол підвищує ризик судом у пацієнтів, які приймають ТСА.
  • Застосування TCA разом з антихолінергічними препаратами може призвести до паралічу кишківника або гіпертермії.
  • Флуоксетин, пароксетин, бупропіон, дулоксетин та інші інгібітори CYP450 2D6 можуть збільшити концентрацію ТСА.
  • Флувоксамін, інгібітор CYP450 1A2, може зменшити перетворення амітриптиліну в нортриптилін і збільшити концентрацію амітриптиліну в плазмі крові.
  • Циметидин може підвищувати концентрацію TCA у плазмі крові та спричиняти антихолінергічні симптоми.
  • Фенотіазини або галоперидол можуть підвищувати концентрацію ТСА в крові.
  • Може змінити ефекти антигіпертензивних препаратів. Зокрема пригнічувати гіпотензивний ефект клонідину. 
  • Може змінити дію антигіпертензивних препаратів.. може пригнічувати гіпотензивний ефект клонідину.
  • Застосування ТСА з симпатоміметичними агентами може посилити симпатичну активність.
  • Метилфенідат може інгібувати метаболізм ТСА.
  • Ефекти збудження, особливо після заміни або додавання інших антидепресантів, можуть викликати індукцію біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного розладу II. Це може призвести до появи суїцидальних намірів, і потребує додавання літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика та / або припинення прийому амітриптиліну. 

Інші важливі застереження

  • Додавайте або призначайте інші антидепресанти з обережністю протягом 2 тижнів після припинення прийому амітриптиліну.
  • Не застосовувати з ІМАО, та 14 днів після припинення ІМАО. Не призначайте ІМАО протягом щонайменше 5 періодів напіввиведення (5-7 днів для більшості препаратів) після припинення прийому амітриптиліну. 
  • З обережністю призначати пацієнтам з судомними нападами в анамнезі, затримкою сечі, закритокутовою глаукомою, гіпертиреозом.
  • TCA можуть збільшувати інтервал QTc, особливо в токсичних дозах. Це може бути не тільки при передозуванні, але і в комбінації з препаратами, які інгібують метаболізм TCA через CYP450 2D6, потенційно спричиняючи аритмію типу torsade de pointes або раптову смерть.
  • Оскільки TCA можуть подовжувати інтервал QTc, призначайте з обережністю пацієнтам, з брадикардією або які приймають препарати, що можуть викликати брадикардію (наприклад, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, клонідин, наперстянка).
  • Оскільки ТСА можуть подовжувати інтервал QTc, призначайте з обережністю пацієнтам з гіпокаліємією та / або гіпомагніємією, або які приймають препарати, що можуть викликати гіпокаліємію та / або магніємію (наприклад, діуретики, стимулюючі проносні засоби, внутрішньовенне введення амфотерицину В, глюкокортикоїди, тетракозактид).
  • Під час лікування дітей ретельно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами та обов'язково задокументуйте це у картці пацієнта.
  • Попередьте пацієнтів та їх опікунів про можливість побічних ефектів та порадьте негайно повідомити про такі симптоми.
  • Стежте за пацієнтами щодо активізації суїцидальних думок, особливо у дітей та підлітків.

Протипоказання

  • Пацієнтам у відновному періоді після інфаркту міокарда.
  • Якщо пацієнт приймає препарати, здатні значно подовжити інтервал QTc (наприклад, пімозид, тіоридазин, деякі антиаритмічні засоби, моксифл оксацин, спарофлоксацин).
  • Якщо є подовження QTc в анамнезі або аритмія серця, недавно перенесений гострий інфаркт міокарда, декомпенсована серцева недостатність.
  • Якщо пацієнт приймає препарати, що інгібують метаболізм ТСА, включаючи інгібітори CYP450 2D6.
  • Якщо функція CYP450 2D6 знижена, наприклад, у пацієнтів із поганими метаболізаторами 2D6. 
  • Якщо є доведена алергія на амітриптилін.

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Застосовувати з обережністю, можливо у нижчих дозах. 

Печінкова недостатність

  • Застосовувати з обережністю, можливо у нижчих дозах.

Серцева недостатність

  • Рекомендується ЕКГ перед початком терапії.
  • Є повідомлення, що ТСА викликають аритмії, подовження часу провідності, ортостатичну гіпотензію, синусову тахікардію та серцеву недостатність, особливо у кардіологічно хворих.
  • Є повідомлення про інфаркт міокарда та інсульт при використанні TCA.
  • TCA викликають подовження інтервалу QTc, що може посилюватися вже існуючою брадикардією, гіпокаліємією, вродженим або набутим тривалим інтервалом QTc. Ці показникі слід оцінити перед призначенням амітриптиліну.
  • З обережністю застосовувати при одночасному призначенні ліків, які можуть спричинити тривалу брадикардію, гіпокаліємію, уповільнення внутрішньосерцевої провідності або подовження інтервалу QTc.
  • Уникайте TCA у пацієнтів з відомим подовженням QTc в анамнезі, недавно перенесеним інфарктом міокарда та декомпенсованою серцевою недостатністю.
  • TCA можуть спричинити стійке збільшення частоти серцевих скорочень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця і можуть погіршити (зменшити) варіабельність серцевого ритму, що є незалежним ризиком смертності в популяції серед хворих на серцеві патології.
  • Оскільки СІЗЗС можуть покращити (збільшити) варіабельність серцевого ритму у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, і можуть покращити виживання, а також настрій у пацієнтів з гострою стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда, це більш відповідні засоби для лікування хворих з серцевими патологіями, ніж при використанні трициклічних / тетрациклічних антидепресантів.
  • Співвідношення ризик / користь може не виправдовувати використання TCA при серцевих порушеннях. 

Пацієнти похилого віку

  • ЕКГ перед початком лікування рекомендується пацієнтам старше 50 років.
  • Пацієнти похилого віку можуть бути більш чутливим до антихолінергічних, серцево-судинних, гіпотензивних та седативних ефектів. Початкова доза 50 мг / добу. Поступово підвищуйте дозу до 100 мг / добу. 
  • Зниження ризику суїцидальності при лікуванні антидепресантами порівняно з плацебо у дорослих віком 65 років і старше. 

Діти та підлітки

  • Ретельно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами та обов'язково задокументуйте це у картці пацієнта.
  • Регулярно стежте за пацієнтами, особливо протягом перших кількох тижнів лікування.
  • Використовуйте обережно, спостерігаючи за можливою активізацією біполярного розладу та / або суїцидальних думок, та повідомляйте батьків чи опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за пацієнтами дітьми чи підлітками.
  • Не рекомендовано прихначати амітриптилін дітям віком до 12 років. 
  • Кілька досліджень свідчать про відсутність ефективності TCA у лікуванні депресії. 
  • Може використовуватися для лікування енурезу або гіперактивної / імпульсивної поведінки.
  • Деякі випадки раптової смерті мали місце у дітей, які приймали ТСА.
  • Підлітки: початкова доза 50 мг / добу. Поступово збільшувати до 100 мг / добу. 

Вагітність

  • Не було проведено контрольованих досліджень на вагітних жінках
  • Перетинає плацентарний бар'єр.
  • Повідомлялося про побічні ефекти у немовлят, матері яких приймали ТСА (млявість, симптоми абстиненції, вади розвитку плода).
  • Необхідно зважити ризик лікування (перший триместр розвитку плода, пологи у третьому триместрі) перед ризиком відсутності лікування (рецидив депресії, здоров'я матері).
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності

Годування груддю

  • Деяка кількість препарату містяться в грудному молоці матері.
  • Рекомеендовано або припинити прийом препарату, або перейти на штучне вигодовування.
  • Ранній післяпологовий період - це високий ризик виникнення депресії, особливо у жінок, які мали депресивні епізоди раніше, тому, можливо, потрібно буде відновити препарат в третьому триместрі або після пологів, щоб запобігти рецидиву в післяпологовий період.
  • Потрібно зважувати переваги грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами.
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю.

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Пацієнти з безсонням.
  • Важка або стійка до лікування депресія.
  • Пацієнти з різноманітними хронічними больовими синдромами.

Потенційно не підходить

  • Діти та пацієнти похилого віку.
  • Пацієнти, стурбовані збільшенням ваги.
  • Хворі на серцеві патології. 

Основні симптоми мішені

  • Депресія
  • Тривога
  • Соматичні симптоми
  • Хронічний біль
  • Безсоння

Головне

  • Колись був одним із найбільш широко використовуваних препаратів проти депресії.
  • Залишається однією з найбільш улюблених ТСА для лікування головного болю та широкого спектру хронічних больових синдромів, включаючи невропатичний біль, фіброміалгію, мігрень, біль у шиї та біль у попереку.
  • Перевага призначення амітриптиліну перед іншими трициклічними / тетрациклічними антидепресантами для лікування хронічних больових синдромів базується більше на техніці, а не на контрольованих клінічних дослідженнях, оскільки багато TCA / тетрациліків можуть бути ефективними при синдромах хронічного болю.
  • TCA більше не вважаються першою лінією лікування депресії через їх побічні ефекти.
  • Показано, що амітриптилін ефективний при первинному безсонні.
  • TCA можуть посилити психотичні симптоми.
  • Слід уникати алкоголю через адитивні ефекти на ЦНС.
  • Пацієнти з низькою вагою можуть бути більш сприйнятливими до несприятливих серцево-судинних побічних ефектів.
  • Діти, пацієнти з неадекватною гідратацією та пацієнти із серцевими захворюваннями можуть бути більш сприйнятливими до TCA-індукованої кардіотоксичності, ніж здорові дорослі.
  • Тільки для спеціалістів: хоча заборонено, але потенційно небезпечним лікуванням пацієнтів з важкою стійкою до лікування депресією є введення трициклічного / тетрациклічного антидепресанту, крім кломіпраміну, одночасно з МАОІ для пацієнтів, які не реагують на численні інші антидепресанти.
  • Якщо обраний цей варіант, розпочніть МАОІ з трициклічного / тетрациклічного антидепресанту одночасно з низькими дозами після відповідного вимивання препарату, а потім по черзі збільшуйте дози цих препаратів кожні кілька днів до тижня, як це допускається.
  • Незважаючи на те, що для запобігання гіпертонічним кризам та серотоніновому синдрому повинні дотримуватися дуже суворі дієтичні та супутні обмеження прийому препаратів, найпоширенішими побічними ефектами МАО / трициклічних або тетрациклічних комбінацій можуть бути збільшення ваги та ортостатична гіпотензія.
  • Пацієнти, які перебувають на ТКА, повинні пам’ятати, що у них можуть спостерігатися такі симптоми, як світлочутливість або синьо-зелена сеча.
  • СІЗЗС можуть бути ефективнішими, ніж ТСА у жінок, а ТСА можуть бути ефективнішими, ніж СІЗЗС у чоловіків.
  • Оскільки трициклічні / тетрациклічні антидепресанти є субстратами для CYP450 2D6, і 7% населення (особливо кавказці) можуть мати генетичний варіант, що призводить до зниження активності 2D6, такі пацієнти можуть не переносити нормальні дози трициклічних / тетрациклічних антидепресантів і можуть потребувати зниження дози.
  • Для виявлення цього генетичного варіанту може бути необхідним проведення фенотипового тестування перед введенням трициклічного / тетрациклічного антидепресанту, особливо у вразливих групах населення, таких як діти, люди похилого віку, серцеві хворі та групи, які отримують супутнє лікування.
  • Пацієнти, які, здається, мають надзвичайно важкі побічні ефекти при нормальних або низьких дозах, можуть мати цей фенотиповий варіант CYP450 2D6 і вимагати нижчих доз або переходу на інший антидепресант, який не метаболізується 2D6. 

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Guaiana    G   ,     Barbui    C   ,     Hotopf    M.      Amitriptyline for depression .   Cochrane Database Syst Rev   2007 ;(3): CD004186 .    
  • Hauser    W   ,     Petzke    F   ,     Uceyler    N   ,     Sommer    C.    Comparative effi cacy and acceptability of amitriptyline, duloxetine and milnacipran in f i bromyalgia syndrome: a systematic review with meta-analysis .   Rheumatology (Oxford)   2011 ; 50 (3): 532 –43.    
  • Torrente  Castells    E   ,     Vazquez  Delgado    E   ,     Gay Escoda    C.      Use of amitriptyline for the treatment of chronic tension-type headache. Review of the literature .   Med Oral Patol Oral Cir Bucal   2008 ; 13 (9): E567 –72.
нагору