Атомоксетин (ATOMOXETINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (N-RI).
  • Селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (NRI). 

Показання для застосування

(виділеним шрифтом - схвалені FDA)

  • Розлад гіперактивності з дефіцитом уваги (СДУГ) у дорослих та дітей старше 6 років
  • Резистентна до лікування Депресія

Механізм дії

  • Підсилює нейромедіацію норадреналіну, а також може підвищувати концентрацію дофаміну в префронтальній корі.
  • Блокує насос зворотного захоплення норадреналіну, також відомий як транспортер норадреналіну.
  • Імовірно, це збільшує норадренергічну нейромедіацію.
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у лобовій корі, в якій переважно відсутні транспортери дофаміну, атомоксетин також може посилити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку

Коли починає діяти

  • Початок терапевтичного ефекту при лікуванні СДУГ спостерігається вже на перший день прийому препарату.
  • Терапевтичний ефект може наростати протягом 8–12 тижнів.
  • Якщо він не працює протягом 6–8 тижнів може знадобитися заміна препарату

Якщо діє

  • Метою лікування СДУГ є зменшення симптомів неуважності, рухової гіперактивності та / або імпульсивності, які порушують соціальне функціонування.
  • Продовжуйте лікування до досягнення контролю симптоматики, або поліпшення стану не стане стабільним. Продовжуйте лікування, поки покращення триває.
  • Періодично оцінюйте необхідність підтримуючого лікування.
  • Лікування СДУГ, розпочате в дитинстві, можливо, доведеться продовжувати після досягнення підліткового та дорослого віку, якщо ефективність зберігається.

Якщо не діє

  • Розгляньте можливість коригування дози або призначення іншого препарату.
  • Розгляньте можливість призначення психотерапії (КПТ).
  • Враховуйте можливість відсутності комплаєнсу та консультуйте пацієнта та батьків.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або супутнього захворювання (наприклад, біполярного розладу, зловживання психоактивними речовинами, соматичних захворювань тощо).
  • Деякі пацієнти можуть відчувати очевидну відсутність постійної ефективності внаслідок активації біполярного розладу, і потребують припинення прийому атомоксетину та переходу на стабілізатор настрою. 

Стратегії підсилення

  • Найкраще спробувати інші варіанти монотерапії.
  • SSRI, SNRI або міртазапін для лікування стійкої до лікування депресії (з обережністю застосовуйте комбінації антидепресантів з атомоксетином, оскільки це теоретично може активувати біполярний розлад та суїцидальні думки).
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотичні засоби для лікування супутнього біполярного розладу.
  • Для фахівця: можна поєднувати з модафінілом, метилфенідатом або амфетаміном у лікуванні СДУГ. 

Додаткові обстеження

  • Нема для соматично здорових пацієнтів. 
  • Може бути доцільним контролювати артеріальний тиск та пульс на початку лікування та до досягнення терапевтичної дози. 

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Підвищенна концентрація норадреналіну в мозку та інших частинах тіла, а також у інших рецепторах, крім тих, що викликають терапевтичний ефект (наприклад, небажані дії норадреналіну на вивільнення ацетилхоліну, що спричиняють зниження апетиту, збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску, сухість у роті, затримку сечі тощо).
  • Більшість побічних ефектів минають з часом. 
  • Відсутність посилення активності дофаміну в лімбічній зоні теоретично пояснює відсутність у атомоксетину потенціалу зловживання.

Зважати на побічні реакції

  • Седативний ефект, втома (особливо у дітей).
  • Зниження апетиту.
  • Рідкісний приапізм.
  • Підвищення ЧСС (на 6–9 ударів / хв).
  • Підвищений артеріальний тиск (на 2–4 мм рт. ст.).
  • Безсоння, запаморочення, тривога, збудження, агресія, дратівливість.
  • Сухість у роті, закрепи, нудота, блювота, біль у животі, диспепсія.
  • Утруднене сечовипусканняі, затримка сечі (літні чоловіки).
  • Дисменорея, пітливість.
  • Сексуальна дисфункція (чоловіки: зниження лібідо, порушення ерекції, імпотенція, дисфункція еякуляції, аномальний оргазм. Жінки: зниження лібідо, аноргазмія). 

Загрозливі життю або небезпечні побічні реакції

  • Підвищення чсс та гіпертонія.
  • Ортостатична гіпотензія.
  • Важке ураження печінки (рідко).
  • Гіпоманія та, теоретично, рідкісна індукція манії.
  • Рідкісна активація суїцидальних думок та поведінки (суїцидальність) (короткочасні дослідження не показали збільшення ризику суїцидальності антидепресантів порівняно з плацебо після 24 років). 

Збільшення ваги

  • Є повідомлення, але не очікується.
  • Пацієнти можуть повідомляти про зниження ваги.  

Седація

  • Зустрічається у значної меншості пацієнтів, переважно у дітей. 

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Зменшити дозу.
  • Давати лише один раз на день.
  • Давайте у розділених дозах  2 рази на день.
  • Якщо прийом атомоксетину викликає виражену седацію, призначайте на ніч, щоб зменшити денну сонливість.
  • Через кілька тижнів призначте інший, або додайте аугментуючий препарат. 

Препарати аугментації побічних реакцій

  • При розладах сечовипускання дайте блокатор альфа-1, наприклад тамсулозин.
  • Часто найкраще спробувати іншу монотерапію, перш ніж вдаватися до стратегій аугментації для лікування побічних ефектів.
  • Багато побічних ефектів залежать від дози (тобто вони збільшуються зі збільшенням дози або з’являються знову, поки толерантність не розвинеться).
  • Багато побічних ефектів залежать від часу (тобто вони починаються відразу після прийому та після кожного збільшення дози, але з часом зникають).
  • Активація та збудження можуть представляти індукцію біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного стану II (іноді із суїцидальними думками). І вимагає додавання літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика та / або припинення прийому атомоксетину. 

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 0,5–1,2 мг / кг / добу у дітей до 70 кг.
  • 40–100 мг / добу у дорослих. 

Лікарські форми та дози

  • Капсули 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг. 

Як призначати

  • Для дітей до 70 кг: початкова доза 0,5 мг / кг на добу. Через 7 днів можна збільшити до 1,2 мг / кг на день або один раз вранці, або розділений. Максимальна доза 1,4 мг / кг на день або 100 мг / день, залежно від того, яка доза менше. 
  • Для дорослих та дітей понад 70 кг: початкова доза 40 мг / добу. Через 7 днів можна збільшити до 80 мг / добу один раз вранці або у розділених дозах. Через 2–4 тижні при необхідності можна збільшити до 100 мг / добу. Максимальна добова доза 100 мг.

Поради щодо призначення

  • Можна призначати один раз на день вранці.
  • Ефективність при призначенні один раз на добу, незважаючи на період напіввиведення 5 годин, свідчить про те, що терапевтичні ефекти зберігаються понад прямі фармакологічні ефекти, на відміну від стимуляторів, ефекти яких, як правило, тісно корелюють із рівнем у плазмі крові.
  • Призначення один раз на добу може посилити побічні ефекти з боку ШКТ.
  • Менша початкова доза дозволяє виявити тих пацієнтів, які можуть бути особливо чутливими до побічних ефектів, таких як тахікардія та підвищення АТ.
  • Пацієнти, особливо чутливі до побічних ефектів атомоксетину, можуть включати осіб, з дефіцитом  ферменту, який метаболізує атомоксетин (CYP450 2D6) (тобто 7% кавказців та 2% афроамериканців).
  • У таких осіб препарат слід титрувати повільно для кращрї переносимості та ефективності.
  • Іншим особам може знадобитися до 1,8 мг / кг загальної добової дози. 

Передозування

  • Летальних випадків не зареєстровано при використанні у якості монотерапії.
  • Седація, збудження, гіперактивність, аномальна поведінка, шлунково-кишкові симптоми. 

Довготермінове застосування

  • Безпечний. 

Формування залежності

  • Ні. 

Як припинити

  • Титрування необов'язкове. 

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 2D6.
  • Період напіввиведення приблизно 5 годин.
  • Їжа не впливає на всмоктування.

Взаємодія ліків

  • Трамадол збільшує ризик судом у пацієнтів, які приймають антидепресанти.
  • Концентрацію атомоксетину в плазмі крові можуть підвищувати препарати, що інгібують CYP450 2D6 (наприклад, пароксетин, флуоксетин), тому дозу атомоксетину потрібно зменшити, якщо одночасне застосування атомоксетину та перорального або внутрішньовенного введення альбутеролу може призвести до збільшення ЧСС та АТ.
  • Одночасне застосування з метилфенідатом не посилює серцево-судинні побічні ефекти, крім тих, що спостерігаються при застосуванні лише метилфенідату.
  • З обережністю застосовувати з ІМАО, включаючи 14 днів після припинення ІМАО (для фахівців).

Інші важливі застереження

  • Під час лікування атомоксетином слід контролювати ріст (зріст і вагу). Для пацієнтів, які не ростуть або не набирають вагу задовільно, слід розглянути можливість припинення лікування
  • З обережністю застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпертензією, тахікардією, серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними захворюваннями.
  • З обережністю застосовувати пацієнтам з біполярним розладом.
  • З обережністю застосовувати пацієнтам із затримкою сечі, доброякісною гіпертрофією передміхурової залози.
  • Є рідкісні повідомлення про гепатотоксичність. Хоча причинність не встановлена, прийом атомоксетину слід припинити у пацієнтів, у яких розвивається жовтяниця або інші ознаки суттєвої дисфункції печінки
  • З обережністю застосовувати разом з антигіпертензивними препаратами.
  • Повідомлялося про підвищений ризик раптової смерті у дітей зі структурними порушеннями серцевої діяльності або іншими серйозними захворюваннями серця.
  • Під час лікування дітей ретельно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування щодо ризиків та переваг відсутності лікування та обов’язково зафіксуйте це в історії хвороби пацієнта.
  • Попередьте пацієнтів та їхніх доглядачів про можливість активації побічних ефектів та порадьте негайно повідомити про такі симптоми.
  • Необхідний моніторинг пацієнтів щодо активації суїцидальних думок, особливо дітей та підлітків.

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає ІМАО
  • Якщо у пацієнта є феохромоцитома або феохромоцитома в анамнезі.
  • Якщо у пацієнта є серйозні серцево-судинні розлади, які можуть погіршитися з клінічно важливим збільшенням ЧСС та АТ.
  • Якщо у пацієнта є закритокутова глаукома.
  • Якщо є доведена алергія на атомоксетин.

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Зменшення дози зазвичай не потрібно.

Печінкова недостатність

  • Для пацієнтів з помірною недостатністю печінки дозу слід зменшити до 50%.
  • Для пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки дозу слід зменшити до 25%. 

Серцева недостатність

  • Призначати з обережністю
  • Не рекомендується призначати пацієнтам з гіпертрофією лівого шлуночка в анамнезі, ішемічними змінами ЕКГ, болем у грудях, аритміями або недавно перенесеним інфарктом міокарда. 

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти похилого віку можуть краще переносити менші дози.
  • Зниження ризику суїцидальност при лікуванніі антидепресантами порівняно з плацебо у дорослих віком від 65 років. 

Діти та підлітки

  • Рекомендовано для лікування СДУГ у дітей старше 6 років.
  • Рекомендована цільова доза становить 1,2 мг / кг на добу.
  • Не прихначати дітям із порушеннями серцевої діяльності та іншими серйозними серцевими захворюваннями.
  • Уважно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування з ризиками та перевагами відсутності лікування та обов’язково зафіксуйте це в історії хвороби пацієнта.
  • Регулярно стежте за пацієнтами особисто, особливо під час перших декількох тижнів лікування.
  • Призначайте з обережністю, спостерігаючи за можливою активацією відомого або невідомого біполярного розладу та / або суїцидальних думок, та повідомте батьків або опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати. 

Вагітність

  • Контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилось.
  • Деякі дослідження на тваринах показали несприятливі наслідки при використанні атомоксетину.
  • Призначення жінкам дітородного віку вимагає зважування потенційних переваг для матері та потенційних ризиків для плода.
  • Жінкам дітородного віку атомоксетин, як правило, слід припинити до передбачуваних вагітностей

Годування груддю

  • Невідомо, чи виділяється атомоксетин у грудному молоці людини, але передбачають, що всі психотропні препарати виділяються в грудному молоціі. 
  • Рекомендовано припинення прийому препарату або перехід на штучне вигодовування. 

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Не визначено випадків зловживання. 

Потенційно не підходить

  • У деяких пацієнтів може не діяти так швидко, як стимулятори, особливо на початку лікування. 

Основні симптоми мішені

  • Порушена концентрація уваги.
  • Рухова гіперактивність.
  • Пригнічений настрій. 

Головне

  • На відміну від інших препаратів, схвалених для СДУГ, атомоксетин не має потенціалу зловживання
  • Незважаючи на назву селективного інгібітора зворотного захоплення норадреналіну, атомоксетин підсилює як дофамін, так і норадреналін у лобовій корі, імовірно, враховуючи його терапевтичну дію на увагу та концентрацію.
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у лобовій корі, в якій переважно відсутні транспортери дофаміну, атомоксетин може збільшувати концентрацію дофаміну, а також норадреналін у цій частині мозку, імовірно, викликаючи терапевтичні дії при СДУГ.
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення дофаміну в nucleus accumbens, в якому значною мірою відсутні норадреналінові транспортери, атомоксетин не збільшує дофамін у цій частині мозку, імовірно, пояснюючи, чому атомоксетин не має потенціалу зловживання.
  • Відомий механізм дії атомоксетину як селективного інгібітора зворотного захоплення норадреналіну свідчить про його ефективність як антидепресанта.
  • Пронорадренергічні ефекти можуть бути теоретично корисними для лікування хронічного болю.
  • Механізм дії атомоксетину та його потенційні антидепресантні ефекти свідчать про те, що він має потенціал дестабілізувати прихований або недіагностований біполярний розлад, подібний до відомих дій перевірених антидепресантів.
  • Таким чином, з обережністю призначайте пацієнтам із СДУГ, які також можуть мати біполярний розлад. На відміну від стимуляторів, атомоксетин може не посилювати тики у пацієнтів із синдромом Туретта з коморбідною СДУГ.
  • Затримка сечі у чоловіків старше 50 років з прикордонним потоком сечі спостерігалася при застосуванні інших засобів з потужними блокуючими властивостями зворотного захоплення норадреналіну (наприклад, ребоксетин, мілнаципран), тому цим пацієнтам слід вводити атомоксетин з обережністю.
  • Спочатку атомоксетин називали томоксетином, але назву було змінено, щоб уникнути плутанини з тамоксифеном, що може призвести до помилок у розподілі ліків. 

Використані джерела.

  • Garnock-Jones   KP   ,    Keating   GM.     Atomoxetine: a review of its use in attention-defi cit hyperactivity disorder in children and adolescents .  Paediatr Drugs   2009 ; 11 (3): 203 –26.    
  • Kelsey   D   ,    Sumner   C   ,    Casat   C   , et al.  Once daily atomoxetine treatment for children with attention defi cit hyperactivity behavior including an assessment of evening and morning behavior: a double-blind, placebo-controlled trial .  Pediatrics   2004 ; 114 : el –8.    
  • Michelson   D   ,    Adler   L L  ,    Spencer   T ,   et al.  Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebo-controlled studies .  Biol Psychiatry   2003 ; 53 (2): 112 –20.    
  • Michelson   D ,      Buitelaar   JK ,      Danckaerts   M ,   et al.  Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study .  J Am Acad Child Adolesc Psychiatry   2004 ; 43 (7):  896 –904.    
  • Stiefel   G   ,    Besag   FM.     Cardiovascular effects of methylphenidate, amphetamines, and atomoxetine in the treatment of attention-defi cit hyperactivity disorder .  Drug Saf   2010 ; 33 (10): 821 –42.
нагору