Брекспіпразол (BREXPIPRAZOLE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: парціальний агоніст дофамінових рецепторів. 
  • Частковий агоніст дофаміну (дофаміновий стабілізатор, атиповий антипсихотик, антипсихотик третього покоління, інколи класифікується як антипсихотик другого покоління, також стабілізатор настрою)

Показання для застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Шизофренія (від 13 років і старші)
  • Стійка до лікування депресія (дорослі).
  • Гостра манія / змішана манія.
  • Інші психотичні розлади.
  • Біполярні розлади.
  • Біполярна депресія.
  • Порушення поведінки при деменції.
  • Порушення поведінки у дітей та підлітків.
  • Порушення, пов'язані з проблемами контролю імпульсів. 

Механізм дії

  • Парціальний агоніст D2 рецепторів. 
  • Теоретично зменшує вихід дофаміну коли його концентрація висока, таким чином впливає на позитивну симптоматику шизофренії та опосередковує антипсихотичну дію. 
  • Теоретично посилює вихід дофаміну коли його концентрація недостатня, таким чином позитивно впливає на когнітивні, негативні і афективні симптоми шизофренії. 
  • Частковий агонізм до рецепторів 5HT1A позитивно впливає на афективні симптоми, зменшує тривогу та прояви когнітивних порушень при деяких розладах.
  • Блокада рецепторів серотоніну 2А в терапевтечних дозах може посилювати вивільнення дофаміну в певних областях мозку, зменшуючи екстрапірамідні побічні ефекти. Та, можливо, позитивно впливає на прояв когнітивних та афективних порушень.
  • Блокада рецепторів альфа 1В може зменшити моторні побічні ефекти, такі як акатизія.
  • Блокада рецепторів альфа-2С може посилювати дію антидепресантів.
  • Вплив на рецептори дофаміну 3 теоретично може сприяти підвищенню ефективності брекспіпразолу.
  • Блокує рецептор серотоніну 7. Це може бути корисним при афективних, когнітивних порушеннях та негативних симптомах шизофренії, а також при біполярному розладі та великому депресивному епізоді. 

Коли починає діяти

  • Зменшення прояву психотичних симптомів та манії можуть спостерігатись через 1 тиждень, але необхідно декілька тижнів для досягнення повноцінного ефекту, впливу на поведінку, когнітивні розлади та стабілізацію афекту. 
  • Зазвичай рекомендується як мінімум від 4 до 6 тижнів для оцінки ефективності препарату. На практиці деякі пацієнти потребують понад 16-20 тижнів для достатньої відповіді на лікування, особливо на зменшення когнітивних порушень. 
  • При лікуванні депресії терапевтична дія зазвичай починається на 2–4 тижні лікування. 

Якщо діє (При лікуванні шизофренії)

  • Часто зменшує позитивні симптоми шизофренії але не усуває їх цілком. 
  • Може позитивно впливати на негативні симптоми, такі як агресія, когнітивні та афективні порушення при шизофренії.
  • Більшість пацієнтів які страждають на шизофренію не досягають повної ремісії, але зазвичай прояв симптомів зменшується на третину. 
  • 5-15% пацієнтів хворих на шизофренію можуть відчувати зменшення прояву симптомів на 50-60%. Особливо коли стабільно отримують лікування понад рік. 
  • Такі пацієнти добре себе почувають, можуть бути працевлаштовані, жити незалежно та підтримувати довготривалі відносини. 
  • Багато пацієнтів з БАР можуть відчувати зменшення симптомів на половину або більше. 
  • Продовжуйте лікування до досягнення «плато» покращення. 
  • Після досягнення «плато» необхідно продовжувати лікування, як мінімум рік після першого психотичного епізоду. 
  • Після другого та наступних психотичних епізодів лікування повино бути продовжено на невизначений термін. 
  • Навіть після першого психотичного епізоду бажано продовжувати лікування на невизначений термін щоб уникнути рецидиву.

Якщо діє (При лікуванні депресії)

  • Метою лікування депресії є повне припинення наявних симптомів, а також попередження майбутніх рецидивів.
  • Лікування зменшує або навіть усуває симптоми, але не лікує, оскільки можливі рецидиви після припинення прийому ліків.
  • Продовжуйте лікування до тих пір, поки всі симптоми не зникнуть (ремісія) або значно зменшаться.
  • Коли симптоми зникнуть, продовжуйте лікування протягом 1 року після першого епізоду депресії.
  • Після другого та наступних епізодів депресії лікування може бути продовжено на невизначений термін. 

Якщо не працює (При лікуванні шизофренії)

  • Спробуйте інший атиповий антипсихотик (рисперидон, оланзапін, кветіапін, зіпразидон, паліперидон, амісульприд, азенапін, ілоперидон, луразидон). 
  • Якщо монотерапія двома і більше антипсихотиками не ефективна, слід розглянути можливість призначення клозапіну. 
  • Деякі пацієнти можуть потребувати лікування типовими антипсихотичними препаратами. 
  • Якщо перша лінія атипових антипсихотиків не ефективна, слід розглянути можливість підвищення дози, або посилення вальпроатом чи ламотріджином. 
  • Розгляньте можливість невиконання призначень, або непереносимість. Призначте інший препарат з меншою кількістю побічних ефектів. Або призначайте антипсихотик який можна вводити ін'єкційно у депонованій формі. 
  • Розгляньте можливість реабілітації та психотерапії (наприклад КПТ). 
  • Розгляньте можливість супутнього зловживання психоактивними речовинами. 

Якщо не працює (При лікуванні депресії)

  • Деякі пацієнти є стійкими до лікування або резистентними до лікування.
  • Деякі пацієнти, у яких спостерігається покращення, можуть давати рецидиви, навіть при продовженні прийому препарату.
  • Розгляньте можливість призначення психотерапії.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або супутнього захворювання (наприклад, соматичного захворювання, зловживання психоактивними речовинами тощо).
  • Деякі пацієнти можуть відчувати відсутність ефективності через активацію прихованого біполярного розладу. 

Стратегії підсилення дії

  • Вальпроєва кислота
  • При лікуванні депресії брекспіпразол сам по собі є підсилюючим агентом
  • Інші стабілізатори настрою та антиконвульстанти
  • Літій
  • бензодіазепіни  

Додаткові обстеження

Відстежувати до початку лікування антипсихотиками

  • Зважуйте пацієнтів та відстежуйт індекс маси тіла (ІМТ) протягом лкування. 
  • Досліджуйте особистий та сімейний анамнез на наявність діабету, ожиріння та дісліпідемії, гіпертензії та серцево-судинних захворювань. 

Виміряйте об’єм талії, рівень глюкози крові та ліпідів (для пацієнтів які мають):

  • Зайву вагу (індекс маси тіла 25,0 – 29,9)
  • Ожиріння (індекс маси тіла > 30)
  • Предіабет (рівень глюкози в плазмі 100-125 mg/dL)
  • Діабет (рівень глюкози в плазмі >126 mg/dL)
  • Гіпертензію (АТ > 140/90 mm Hg)
  • Дисліпідемію (підвищення загального холестеролу, LDL холестерол, та тригліцеридів; зниження HDL холестеролу)
  • Призначайте відповідне лікування, або направляйте таких хворих до профільних спеціалістів, включаючи корекцію харчування, контроль ваги, фізичну активність, припинення паління, лікарські консультації. 

Відстежувати після початку лікування атиповими антипсихотиками

  • Індекс маси тіла раз на місяць перші 3 місяці, після цього раз на три місяці. 
  • Розгляньте можливість моніторингу тригліцеридів у пацієнтів з високим ризиком метаболічних ускладнень раз на місяць протягом кількох місяців після початку лікування, або при переході на інший антипсихотичний препарат. 
  • Артеріальний тиск, рівень глюкози, ліпідів протягом 3-х місяців, після цього раз на рік, але раніше і частіше для пацієнтів з діабетом, або у тих у яких збільшилась вага більше на 5% від початкової. 
  • Призначайте або направляйте на лікування пацієнтів та розгляньте можливість переходу на інший атиповий антипсихотик пацієнтів, у яких з’явилась зайва вага, ожиріння, предіабет, діабет, гіпертензія або дісліпідемія після того, як вони почали приймати атипові антипсихотики. 
  • Навіть у пацієнтів які не мають діабету, будьте уважні щоб запобігти рідким, але небезпечним для життя, станам кетоацидозу, що завжди потребує негайного лікування. Відстежуйте шляхом моніторингу швидкий початок поліурії, полідипсії, втрати ваги, нудоти, блювання, зневоднення, тахіпное, слабкості, і навіть коми. 
  • Пацієнти зі зниженою кількістю лейкоцитів в анамнезі, або медикаментозно обумовленою лейкопенією / нейтропенією мають зробити повний аналіз формули крові, та робити періодичні контрольні дослідження протягом перших кількох місяців. Брекспіпразол слід відмінити при перших ознаках зниження лейкоцитів, якщо відсутні інші причини, що могли призвести до цього. 

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Блокуючи альфа-1 адренорецептори, може викликати запаморочення, седацію та гіпотензію. 
  • Парціальний агонізм D2 рецепторів в стріатумі може викликати моторні побічні реакції, такі як акатізія. 
  • Частковий агонізм D2 рецепторів може викликати нудоту, інколи блювання, та активувати інші побічні реакції.
  • Механізм можливого збільшення ваги та можливого росту ризику діабету або дисліпідемії невідомий. 

Пам’ятати про побічні реакції

  • Збільшення ваги
  • Акатизія, тривога (дозозалежні)
  • Головний біль, астенія, седація
  • Теоретично, ризик пізньої дискінезії   

Загрожуючі життю побічні реакції

  • Рідко, злоякісний нейролептичний синдром (набагато нижчий ризик порівняно з типовими антипсихотиками)
  • Рідко судоми
  • Підвищений ризик смерті від цереброваскулярної патології у пацієнтів похилого віку з психозами пов’язаними з деменцією. 
  • У пацієнтів, які приймали атипові антипсихотичні препарати, повідомлялося про гіперглікемію, в деяких випадках значну та пов’язану з кетоацидозом, гіперосмолярною комою або смертю.

Збільшення ваги

  • Зустрічається у значній меншості

Седація

  • Зіустрічається у значній меншості

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати. Чекати. Ще раз чекати
  • Антихолінергічни препарати або малі дози бензодіазепінів або бета-блокаторів можуть зменшити акатізію
  • Контроль ваги, фізичні вправи та медичні консультації щодо виского індексу маси тіла, діабету та дісліпідемії. 
  • Перехід на інший атиповий антипсихотик. 

Найкращі препарати для аугментації побічних реакцій

  • Бензодіазепіни або тригексифеніділ для моторних побічних реакцій і акатизії. 
  • Багато побічних реакцій не можуть бути усунені за допомогою аугментуючих препаратів. 

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • Шизофренія: 2–4 мг один раз на день.
  • Депресія: 2 мг один раз на день. 

Дози та форми

  • Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг

Дози

  • Шизофренія: початкова доза 1 мг один раз на день протягом 1–4 днів. На 5-7 день підвищити до 2 мг один раз на день. Підвищити до 4 мг один раз на добу на 8 день. Максимальна добова доза 4 мг. 
  • Депресія: початкова доза 0,5–1 мг один раз на день. Підвищувати на 1 мг кожного тижня. Максимальна добова доза 3 мг один раз на добу. 

Поради щодо дозування

  • Не залежить від приому їжі  

Передозування

  • Недостатньо досвіду

Довготермінове використання

  • Безпечний та ефективний при лікуванні шизофренії, під час дослідження, що тривало понад 1 рік.
  • Необхідно періодично переоцінювати корисність довгострокового використання брекспіпразолу для окремих пацієнтів, але лікування, можливо, доведеться продовжувати протягом багатьох років у пацієнтів із шизофренією або резистентною до лікування депресією. 

Формування залежності

  • Ні

Як припинити лікування

  • Оскільки клінічного досвіду бракує, титрування може бути корисним, особливо коли одночасно призначаєтьтся новий антипсихотик (тобто, перехресне титрування).
  • Тривалий період напіввиведення свідчить про те, що може бути можливим різке припинення прийому брекспіпразолу.
  • Спосіб припинення прийому брекспіпразолу може змінюватися залежно від того, на який препарат переходять. 
  • Швидке припинення теоретично може привести до повернення психозу або погіршення симптомів, але це малоімовірно в зв’язку з тривалим періодом напіввиведення. 

Фармакокінетика

  • Метаболізуєтся переважно через CYP450 2D6 та CYP450 3А4
  • Середній період напіввиведення 91 година (брекспіпразол) та 86 годин (основний метаболіт DM-3411)

Взаємодія з іншими препаратами

  • Пацієнтам, які отримують сильний / помірний інгібітор CYP450 3A4 (наприклад, кетаконазол), брекспіпразол слід призначати у половині звичайної дози.
  • Пацієнтам, які отримують сильний індуктор CYP450 3A4 (наприклад, карбамазепін), брекспіпразол слід призначати вдвічі більше звичайної дози.
  • Пацієнтам із шизофренією, які отримують сильний / помірний інгібітор CYP450 2D6 (наприклад, хінідин) брекспіпразол слід призначати у половині звичайної дози.
  • Клінічні випробування при великому депресивному розладі враховували потенційне одночасне введення сильних інгібіторів CYP450 2D6 (наприклад, пароксетину, флуоксетину), тому дозу брекспіпразолу в цих випадках коригувати не потрібно.
  • Пацієнтам, які отримують як сильний / помірний інгібітор CYP3A4, так і сильний / помірний інгібітор CYP450 2D6, брекспіпразол слід вводити в 1/4 звичайної дози.
  • Пацієнтам, які отримують сильний / помірний інгібітор CYP3A4, брекспіпразол слід вводити в 1/4 звичайної дози.
  • Може посилити дію антигіпертензивних засобів.
  • Може протидіяти леводопі, агоністам дофаміну

Інші застереження

  • Застосовувати з обережністю у пацієнтів, що мають схильність до гіпотензії (дегідратація, перегрівання)
  • Дисфагія може бути пов’язана з застосуванням антипсихотиків, потрібно використовувати з обережністю у пацієнтів з ризиком аспіраціонної пневмонії. 

Протипоказання

  • Якщо доведена алергія на брекспіпразол

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Помірна, важка або кінцева стадія: максимальна рекомендована доза при депресії становить 2 мг один раз на день, а при шизофренії - 3 мг один раз на день. 

Печінкова недостатність

  • Помірна, важка або кінцева стадія: максимальна рекомендована доза при депресії становить 2 мг один раз на день, а при шизофренії - 3 мг один раз на день. 

Серцева недостатність

  • Застосування у пацієнтів з серцевою недостатністю не досліджено, використовувати з обережністю через ризик ортостатичної гіпотензії

Пацієнти похилого віку

  • Зазвичай не потребують регулювання дози, але деякі пацієнти похилого віку краще переносять більш низькі дози. 
  • Атипові антипсихотики призначаються при поведінкових розладах при деменції, але не має препарату схваленого для лікування осіб похилого віку з психозами пов’язаними з деменцією. 
  • Пацієнти які отримують антипсихотик при лікуванні психозів пов’язаних з деменцією, мають підвищений ризик смертності, порівняно з плацебо, також підвищується ризик виникнення інсультів. 

Діти та підлітки

  • Безпека та ефективність не встановлені. 
  • Діти та підлітки можуть потребувати більш уважного спостереження ніж дорослі і можуть переносити брекспіпразол краще у низьких дозах. 

Вагітність

  • Не проводилось контрольованих досліджень у вагітних жінок. 
  • Існує ризик патологічної м’язової активності і симптомів відміни у новонароджених, матері яких приймають антипсихотик протягом третього триместру; симптоми можуть включати ажитацію, патологічне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремор, сонливість, гостре порушення дихання і ковтання. 
  • Психотичні симптоми можуть погіршуватись під час вагітності, що призодить до необхідності специфічного лікування. 
  • Під час вагітності брекспіпразолу може надаватися перевага перед антиконвульстантами та стабілізаторами настрою. 

Годування груддю

  • Не відомо чи секретується брекспіпразол у грудному молоці, але вважається що всі психотропні препарати секретуюся з грудним молоком. 
  • Рекомендовано або припинити прийом препарату або перейти на штучне вигодовування. 
  • Новонароджені, матері яких годують груддю та приймають брекспіпразол повинні бути під спостереженням. 

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Пацієнти, які не переносять арипіпразол

Потенційні недоліки

  • Дорогий

Основні симптоми мішені

  • Позитивні симптоми при психозах
  • Негативні симптоми при психозах
  • Когнітивні симптоми
  • Нестабільний настрій або депресія
  • Симптоми агресії

Головне / Характерні особливості

  • Схвалений як додаткова терапія при лікуванні депресії. 
  • Дослідження на тваринах свідчать про те, що брекспіпразол може покращити прояви когнітивних порушень при шизофренії.
  • Використання брекспіпразолу вивчається у хворих з гіперактивністю та дефіцитом уваги, посттравматичним стресовим розладом та збудженням, що пов’язана з деменцією при хворобі Альцгеймера.
  • Не схвалений для лікування манії, але майже всі атипові антипсихотики, які дозволені для гострого лікування шизофренії, виявили свою ефективність при гострому лікуванні манії.
  • Фармакологічні відмінності від арипіпразолу свідчать про меншу акатизію при застосуванні брекспіпразолу, але відсутні порівняльні дослідження.
  • У порівнянні з арипіпразолом, брекспіпразол краще зв’язується у кількох рецепторних ділянках рецепторів дофаміну 2, а саме 5HT1A, 5HT2A та альфа-1. Однак клінічне значення цих відмінностей все ще вивчається

Використані джерела:

  • Correll Cu, Skuban A, Ouyang J, et al. Effi cacy and safety of brexpiprazole for the treatment of acute schizophrenia: a 6-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2015;172(9):870–80.
  • Kane JM, Skuban A, Ouyang J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled phase 3 trial of fi xed-dose brexpiprazole for the treatment of adults with acute schizophrenia. Schizophr Res 2015;164(1–3):127–35.
  • Maeda K, Lerdrup L, Sugino H, et al. Brexpiprazole II: antipsychotic-like and procognitive effects of a novel serotonindopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther 2014;350(3):605–14.
  • Oosterhof CA, El Mansari M, Blier P.  Acute effects of brexpiprazole on serotonin, dopamine, and norepinephrine systems: an in vivo electrophysiologic characterization. J Pharmacol Exp Ther 2014;351(3):585–95. 8.
нагору