Вортіоксетин (VORTIOXETNE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: антагоніст рецепторів серотоніну (S-MM).
  • Мультимодальний антидепресант

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • Депресія
  • Генералізований тривожний розлад (GAD).
  • Когнітивні симптоми, пов’язані з депресією.
  • Геріатрична депресія

Механізм дії

Як працює

  • Підвищує вивільнення декількох різних нейромедіаторів (серотоніну, норадреналіну, дофаміну, глутамату, ацетилхоліну та гістаміну) та зменшує вивільнення ГАМК за допомогою трьох різних режимів.
  • Режим 1: блокує насос для зворотного захоплення серотоніну (транспортер серотоніну).
  • Режим 2: зв'язується з рецепторами G-білків (повний агоніст рецепторів серотоніну 1А, частковий агоніст рецепторів серотоніну 1В, антагоніст рецепторів серотоніну 1D та серотоніну 7).
  • Режим 3: зв'язується з рецепторами іонних-каналів(антагоніст рецепторів серотоніну 3).
  • Повний агоніст пресинаптичних соматодендритних ауторецепторів серотоніну 1А. Теоретично може посилити серотонінергічну активність та сприяти антидепресантній дії.
  • Повний агоніст постсинаптичних рецепторів серотоніну 1А. Теоретично може зменшити сексуальну дисфункцію, спричинену пригніченням зворотного захоплення серотоніну.
  • Антагонізм рецепторів серотоніну 3 теоретично може посилити норадренергічну, ацетилхолінергічну та глутаматергічну активність та сприяти антидепресантним та про-когнітивним єфектам.
  • Антагонізм рецепторів серотоніну 3 теоретично може зменшити нудоту та блювоту, спричинені гальмуванням зворотного захоплення серотоніну.
  • Антагонізм рецепторів серотоніну 7 теоретично може сприяти антидепресантній та про-когнітивній дії, а також зменшувати прояви безсоння, спричиненого пригніченням зворотного захоплення серотоніну.
  • Частковий агонізм рецепторів серотоніну 1В може посилити не тільки вивільнення серотоніну, але й вивільнення ацетилхоліну та гістаміну.
  • Антагонізм рецепторів серотоніну1D може посилити вивільнення серотоніну і, також, теоретично може посилити вивільнення про-когнітивних нейротрансмітерів і тим самим посилити про-когнітивні ефекти

Коли починає діяти

  • Початок терапевтичних дій при депресії зазвичай затягується на 2–4 тижні
  • Якщо ефект відсутній протягом 6-8 тижнів, може знадобитися збільшити дозування або заміна антидепресанту.
  • Може працювати протягом багатьох років запобігаючи рецидивам.

Якщо діє

  • Мета лікування депресії - повна ремісія поточних симптомів депресії, а також запобігання майбутніх рецидивів.
  • Лікування зменшує або навіть усуває симптоми депресії, але це не є лікуванням, оскільки симптоми можуть повторюватися після припинення прийому ліків.  
  • Продовжуйте лікування до тих пір, поки всі симптоми депресії не зникнуть (ремісія).  
  • Після того, як симптоми депресії зникнуть, продовжуйте лікування протягом року після першого епізоду депресії.  
  • Після другого та наступних епізодів депресії лікування може бути безстроковим
  • При тривожних розладах лікування також може бути безстроковим

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають лише часткову реакцію. Деякі симптоми покращуються, але інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією).
  • Інші пацієнти можуть бути стійкими або резистентними до лікування.
  • Деякі пацієнти, які відповідають на лікування на початку, можуть рецидивувати, навіть незважаючи на те, що вони продовжують прийом препарату
  • Розгляньте можливість збільшення дози, перехід на інший препарат або додавання відповідного посилюючого агента.
  • Розгляньте можливість психотерапії.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (наприклад, соматичної хвороби, адикцій тощо).
  • Деякі пацієнти можуть відчувати відсутність стійкої ефективності через активізацію прихованого або основного біполярного розладу, і потребують відміни  антидепресантів та переходу на стабілізатор настрою

Стратегії підсилення

  • Досвід  може бути обмежений порівняно з іншими антидепресантами.
  • Тразодон, особливо при безсонні.
  • Бупропіон, міртазапін, ребоксетин або атомоксетин (обережно використовуйте комбінації антидепресантів, оскільки це може активізувати біполярний розлад та суїцидальні думки).
  • З обережністю застосовуйте антидепресанти, які є інгібіторами CYP450 2D6 (наприклад, бупропіон, дулоксетин, флококсетин, пароксетин), оскільки ці засоби підвищують рівень вортіоксетину і можуть потребувати зниження дози вортіоксетину.
  • Модафініл, особливо при втомі, сонливості та недостатній концентрації.
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотичні засоби при біполярной депресії, психотичній депресії, стійкої до лікування депресії або тривожних розладах, стійких до лікування.
  • Бензодіазепіни.
  • При тривожних розладах розгляньте габапентин, прегабалін або тіагабін.
  • Снодійні засоби при безсонні.
  • Класично літій, буспірон або гормон щитовидної залози

Додаткові обстеження

  • Немає необхідності у додаткових обстеженнях у здорових людей

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично через збільшення концентрації серотоніну в частинах мозку та організму, які не  викликають терапевтичні дії (наприклад, небажана дія серотоніну на центральні рецептори серотоніну 1А, що викликають нудоту, небажана дія серотоніну в ЦНС, що викликає сексуальну дисфункцію
  • Більшість побічних ефектів є негайними, але часто проходять з часом, на відміну від більшості терапевтичних ефектів, які затримуються і посилюються з часом

Зважати на побічні реакції

  • Нудота, блювота, запори.
  • Сексуальна дисфункція

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Рідкісно: судоми.
  • Рідкісно: індукція манії.
  • Рідко: активізація суїцидальних думок

Підвищення ваги

  • Повідомляється, але не очікується

Седація

  • Повідомляється, але не очікується

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Через кілька тижнів призначте інший препарат, або додайте аугментуючий агент

Аугментація побічних реакцій

  • Найчастіше краще спробувати іншу антидепресантну монотерапію, перш ніж вдаватися до стратегій збільшення для лікування побічних ефектів.
  • Тразодон або снодійний засіб при безсонні.
  • Бупропіон при емоційному сплощенні, когнітивному уповільненні, апатії або сексуальній дисфункції (з обережністю, оскільки бупропіон може підвищувати рівень виртоксетину через інгібування CYP450 2D6).
  • Міртазапін при безсонні, збудженні та шлунково-кишкових побічних ефектах.
  • Бензодіазепіни для тремтіння та тривоги, особливо на початку лікування та особливо для тривожних пацієнтів.
  • Багато побічних ефектів залежать від дози (тобто, вони збільшуються в міру збільшення дози або поки толерантність не зміниться).
  • Багато побічних ефектів залежать від часу (тобто вони починаються одразу після прийому та кожного збільшення дози, але проходятьз часом). Активація та збудження можуть бути індукцією біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного стану II, іноді пов’язаного із суїцидальними думками, та вимагати додавання літію, стабілізатора настрою або нетипового антипсихотичного засобу та/або припинення вортіоксетину

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • 5-20 мг / добу.

Лікарські форми

  • Таблетки 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг.

Як призначати

  • Монотерапія при депресії: початкова доза 10 мг один раз на день. Може зменшитися до 5 мг один раз на день або збільшитися до 20 мг один раз на день, залежно від реакції пацієнта.

Поради

  • Можна приймати з їжею або без неї.
  • Таблетку не слід розділяти, подрібнювати або розчиняти.
  • Якщо нестерпна тривога, безсоння, збудження, акафізія або активація трапляються після початку прийому, або до припинення прийому, розгляньте можливість активації біполярного розладу та призначте стабілізатор настрою або нетиповий антипсихотичний препарат

Передозування

  • Не зафіксовано випадків смертності, нудота, запаморочення, діарея, дискомфорт у животі, генералізований свербіж, сонливість, почервоніння

Довготривале застосування

  • Зазвичай необхідне тривале лікування депресивних розладів.

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Не рекомендується зеншувати рекомендовані дози

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 2D6, 3A4 / 5, 2C19, 2C9, 2A6, 2C8 та 2B6.
  • Середній термін напіввиведення приблизно 66 годин

Взаємодія ліків

  • Трамадол збільшує ризик виникнення судом у пацієнтів, які приймають антидепресант.
  • Може спричинити смертельний "серотоніновий синдром" у поєднанні з МАОІ, тому не використовуйте з МАОІ або принаймні 14–21 день після припинення МАОІ.
  • Не починайте МАОІ протягом принаймні 5 періодів напіввиведення (приблизно 14 днів для вортіоксетину з періодом напіввиведення 66 годин) після припинення вортіоксетину.
  • Сильні інгібітори CYP450 2D6 можуть підвищувати плазмовий рівень вортіоксетину, можливо, вимагаючи зменшення його дози.
  • Індуктори CYP450 2D6 можуть знижувати плазмовий вміст вортіоксетину, можливо, вимагаючи збільшення його дози.
  • Теоретично може викликати слабкість, гіперрефліксію і порушення координації у поєднанні з суматриптаном або, можливо, іншими триптанами, що вимагає ретельного спостереження за пацієнтом.
  • Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо в поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗЗ)

Інші важливі застереження

  • З обережністю застосовувати пацієнтів із судомами в анамнезі.
  • З обережністю застосовувати пацієнтів з біполярним розладом, якщо не лікувати стабілізаторами настрою.
  • Можливий ризик виникнення гіпонатріємії, пов’язаної із СІАДХ (синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону) із серотонінергічними препаратами.
  • Не схвалено дітьми, тому під час лікування дітей ретельно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами та обов'язково задокументуйте це у картці пацієнта.
  • Попередьте пацієнтів та їх опікунів про можливість побічних ефектів та порадьте негайно повідомити про такі симптоми.
  • Стежте за пацієнтами щодо активізації суїцидальних думок, особливо у дітей та підлітків.

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО.
  • Якщо є доведена алергія на вортіоксетин.

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Не потребує корегування дози

Печінкова недостатність

  • Не потрібне коригування дози при легких та помірних порушеннях.
  • Не вивчався у пацієнтів з важким порушенням функцій печінки

Серцева недостатність

  • Систематичні дослідження не проводилися у пацієнтів із порушеннями роботи серця.
  • Лікування депресії за допомогою ССЗЗ у пацієнтів з гострою стенокардією або після інфаркту міокарда може зменшити серцеві напади та покращити виживання, а також настрій.

Пацієнти похилого віку

  • Не потрібно коригувати дозу.
  • Деякі пацієнти можуть краще переносити менші дози.
  • Ризик SIADH при СИОЗС вище у людей похилого віку. 
  • Зниження ризику суїцидальності при лікуванні антидепресантами порівняно з плацебо у дорослих віком 65 років і старше. 

Діти та підлітки

  • Безпека та ефективність не встановлені
  • Ретельно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами та обов'язково задокументуйте це у картці пацієнта.
  • Регулярно стежте за пацієнтами, особливо протягом перших кількох тижнів лікування.
  • Використовуйте обережно, спостерігаючи за можливою активізацією біполярного розладу та / або суїцидальних думок, та повідомляйте батьків чи опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за пацієнтами дітьми чи підлітками.

Вагітність

  • Не було проведено контрольованих досліджень на вагітних жінках
  • Не рекомендований вагітним жінкам, особливо у першому триместрі вагітності.
  • Тим не менш, постійне лікування під час вагітності може бути необхідним і не доведено, що воно шкідливо для плоду.
  • Необхідно зважити ризик лікування (перший триместр розвитку плода, пологи у третьому триместрі) перед ризиком відсутності лікування (рецидив депресії, здоров'я матері).
  •  Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності. 
  • При пологах може спостерігатися більше кровотеч у матері та минуща дратівливість або седація у новонародженого.
  • Вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку дефектів серця на перегородці (абсолютний ризик невеликий).
  • Застосування інгібіторів зворотного захоплення серотоніну після 20-го тижня вагітності може бути пов'язане з підвищеним ризиком розвитку легеневої гіпертензії у новонароджених, хоча це не доведено.
  • Вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на пізніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії та гестозу.

Годування груддю

  • Невідомо, чи виділяється виртеоксетин у грудному молоці людини, але всі психотропні препарати, як вважається, секретуються у грудному молоці.
  • Якщо дитина стає дратівливою або млявою, грудне вигодовування або препарат, можливо, потрібно буде припинити.
  • Ранній післяпологовий період - це високий ризик виникнення депресії, особливо у жінок, які мали депресивні епізоди раніше, тому, можливо, потрібно буде відновити препарат в третьому триместрі або після пологів, щоб запобігти рецидиву в післяпологовий період.
  • Потрібно зважувати переваги грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами.
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю.

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Пацієнти із статевою дисфункцією.
  • Пацієнти з когнітивними симптомами депресії.
  • Пацієнти з залишковими когнітивними симптомами після лікування іншим антидепресантом.
  • Літні пацієнти.
  • Пацієнти, які не реагували на інші антидепресанти.
  • Пацієнти, які не хочуть набирати вагу

Потенційно не підходить

  • Ціна

Основні симптоми мішені

  • Пригнічений настрій.
  • Когнітивні симптоми.
  • Тривога

Головне

  • У травні 2016 року американський FDA схвалив зміну торгової марки з Brintellix на Trintellix, щоб зменшити помилки в призначенні та відпуску через плутанину імені з антитромбоцитарним препаратом Brilinta (ticagrelor).
  • Може спричиняти меншу сексуальну дисфункцію, ніж СИОЗС.
  • Багаторазові дослідження показують прокогнітивний ефект, більший, ніж порівняльний антидепресант у пацієнтів з великими депресивними епізодами.
  • Пацієнти, які не реагують на антидепресанти з іншими механізмами дії, можуть реагувати на вортіоксетин.
  • Показано ефективно саме для літніх пацієнтів з депресією, з позитивним випробуванням на геріатричну депресію з поліпшенням пізнання, а також настрою.
  • Має унікальну заяву про запобігання рецидивів при великій депресії.
  • Немає збільшення ваги в клінічних дослідженнях.
  • Довгий період напіввиведення означає, що виртеоксетин зазвичай може бути різко припинений, хоча може бути необхідна певна обережність при відміні більш високих доз (тобто, 15 або 20 мг / добу).
  • Нудота є поширеною, імовірно, завдяки агонізму на рецептори серотоніну 1А..
  • Відповідь дози на ефективність при депресії: більш високі дози ефективніші.
  • Вортіоксетин має унікальний багатомодальний механізм дії.
  • Невідповідь на вортіоксетин у літніх людей може потребувати розгляду легкого когнітивного порушення або хвороби Альцгеймера

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Bang-Anderson B , Ruhland T , Jorgensen M , et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem 2011 ; 54 (9): 3206–21 .
  • Mork A , Montezinho LP , Miller S , et al. Vortioxetine (LU AA21004), a novel multimodal antidepressant, enhanced memory in rats. Pharmacol Biochem Behav 2013 ; 105 : 41–50 .
  • Stahl SM , Lee-Zimmerman C , Cartwright S , Morrissette DA . Serotonergic drugs for depression and beyond. Curr Drug Targets 2013 ; 14 (5): 578–85 .
  • Westrich I , Pehrson A , Zhong H , et al. In vitro and in vivo effects of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) at human and rat targets. Int J Psychiatry Clin Pract 2012 ; 5 (Suppl 1): S47 .
нагору