Діазепам (DIAZEPAM)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: Позитивний аллостеричний модулятор GABA (GABA-PAM).
  • Бензодіазепін (анксіолітик, антиконвульсант). 

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • Тривожний розлад
  • Симптоми тривоги (короткочасні)
  • Гостре збудження, тремор, гострий делірій і галюциноз при відмінні від алкоголю
  • Спазм скелетних м'язів внаслідок відносного спазму при місцевій патології
  • Спастичність, спричинена розладом верхнього рухового нейрона
  • Атетоз
  • Синдром Стіфмана
  • Судомний розлад (допоміжний засіб)
  • Тривога під час ендоскопічних процедур (допоміжна терапія) (лише ін’єкційно)
  • Передопераційна тривога (лише ін’єкційно)
  • Зняття тривоги до кардіоверсії (внутрішньовенно)
  • Початкове лікування епілептичного статусу (лише ін’єкційно)
  • Безсоння
  • Кататонія

Механізм дії

Як працює

  • Зв’язується з бензодіазепіновими рецепторами в комплексних хлоридних каналах із лігандом GABA-A.
  • Посилює інгібуючі ефекти ГАМК.
  • Підвищує хлоридну провідність через ГАМК-регульовані канали.
  • Пригнічує нейрональну активність, імовірно, в центрах страху, які зосереджені в мигдалевидному тілі, для досягнення терапевтичного ефекту при лікуванні тривожних розладів.
  • Інгібуюча дія на кору головного мозку може забезпечити терапевтичний ефект у лікуванні судомних розладів.

Коли починає діяти

  • При першому прийомі зазвичай наступає негайне полегшення.
  • Для досягнення максимальної терапевтичної ефективності може пройти кілька тижнів щоденного прийому. 

Якщо діє

  • При лікуванні короткочасних симптомів тривоги через кілька тижнів припиніть використання або призначайте за потребою.
  • Хронічні м’язові спазми можуть потребувати хронічного призначення діазепаму
  • При лікуванні хронічних тривожних розладів метою є повне усунення симптомів, а також профілактика майбутніх рецидивів.
  • При лікуванні хронічних тривожних розладів прийом діазепаму як правило зменшує, або навіть усуває симптоми, але не лікує, оскільки симптоми можуть повернутися після припинення прийому препарату.
  • У лікуванні довготривалих симптомів тривоги розгляньте можливість переходу на SSRI або SNRI для підтримуючого лікування.
  • Якщо необхідне тривале лікування бензодіазепіном, продовжуйте лікування протягом 6 місяців після зникнення симптомів, а потім повільно зменшуйте дозу.
  • Якщо симптоми з’являються знову, розгляньте можливість призначення SSRI чи SNRI або знову призначте бензодіазепін. Іноді для досягнення найкращих результатів має сенс призначати бензодіазепіни в комбінації із SSRI або SNRI.  

Якщо не працює

  • Розгляньте можливість призначення іншого препарату або аугментації.
  • Розгляньте можливість призначення психотерапії, особливо КПТ.
  • Розгляньте можливість супутнього зловживання психоактивними речовинами.
  • Можливо наявне зловживання діазепамом.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу, наприклад, супутнього соматичного захворювання.

Стратегії підсилення

  • Бензодіазепіни часто використовуються як підсилюючі засоби для антипсихотиків та стабілізаторів настрою при лікуванні психотичних та біполярних розладів.
  • Бензодіазепіни часто використовуються як підсилюючі агенти для SSRI або SNRI у лікуванні тривожних розладів.
  • Як правило, діазепам не раціонально поєднувати з іншими бензодіазепінами.
  • Призначати з обережністю, якщо клоназепам використовується як анксіолітик разом з іншими седативними снодійними засобами.
  • Клоназепам зазвичай поєднують з іншими протисудомними препаратами для лікування судомних розладів. 

Додаткові обстеження

  • У пацієнтів із судомними розладами, супутніми соматичними захворюваннями та / або пацієнтам, які тривало лікуються іншими препаратами, доцільно проводити періодичні аналізи функцій печінки та аналіз крові.

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Механізм побічних ефектів такий самий, що і терапевтичних, - а саме через надмірй вплив на бензодіазепінові рецептори.
  • Довгостроковий вплив на бензодіазепінові  рецептори може пояснити розвиток залежності, толерантності та синдрому відміни.
  • Побічні ефекти, як правило, виникають одразу, але зникають з часом.  

Зважати на побічні реакції

  • Седативний ефект, втома, симптоми депресії.
  • Запаморочення, атаксія, нечіткість мови, слабкість.
  • Порушення пам'яті, розгубленість.
  • Гіперзбудливість, нервозність.
  • Біль у місці ін'єкції. 
  • Рідкісні галюцинації, манія.
  • Рідкісна гіпотонія.
  • Гіперсалівація, сухість у роті. 

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Депресія дихання, особливо при прийомі з іншими депресантами ЦНС у високих дозах.
  • Рідкісні порушення функції печінки, дисфункції нирок, дискразії крові.  

Підвищення ваги

  • Є повідомлення, але не очікуєтьтся

Седація

  • Багато досвіду та може бути значною.
  • Особливо на початку лікування або при збільшенні дози.
  • З часом часто розвиваеться толерантність. 

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Знизити дозу.
  • Приймайте найбільшу дозу перед сном, щоб уникнути седативних ефектів протягом дня.
  • Призначте інший препарат.
  • Застосовуйте флумазеніл, якщо побічні ефекти є серйозними або небезпечними для життя

Аугментація побічних реакцій

  • Багато побічних ефектів не можна покращити за допомогою аугментуючого агента

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • Перорально: 4–40 мг / добу в розділених дозах.
  • Внутрішньовенно (дорослим): 5 мг / хв.
  • Внутрішньовенно (дітям): 0,25 мг / кг кожні 3 хвилини. 

Лікарські форми

  • Таблетка 2 мг, 5 мг, 10 мг.
  • Розчин 5 мг / 5 мл, концентрат 5 мг / мл.
  • Розчин для ін’єкцій 5 мг / мл. 10 мг / мл.
  • Ректальний гель 5 мг / мл.

Як призначати

  • Перорально (тривога, м’язовий спазм, судоми): 2–10 мг, 2–4 рази на добу.
  • Перорально (алкогольна абстиненція): початкова доза 10 мг 3–4 рази на день протягом 1 дня. Зменшити до 5 мг, 3-4 рази на день. Продовжуйте лікування за необхідністю. 
  • Розчин слід змішувати з водою або фруктовим соком, яблучним пюре або пудингом.
  • Через ризик пригнічення дихання ректальне лікування діазепамом не слід проводити частіше одного разу на 5 днів або більше двох разів під час курсу лікування, особливо при лікуванні алкогольної абстиненції або епілептичного статуса

Поради

  • Єдиний бензодіазепін із спеціальною формою випуску, призначеною для ректального введення.
  • Один з небагатьох бензодіазепінів, доступних у формі перорального розчину.
  • Один з небагатьох бензодіазепінів, доступних в ін’єкційній формі.
  • Ін’єкція діазепаму призначена для лікування гострих станів. Пацієнтам, які потребують довготривалого лікування потрібно призначати пероральну форму препарату.
  • Використовуйте найнижчу можливу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу (стратегія щадного використання бензодіазепінів).
  • Регулярно оцінюйте необхідність подальшого лікування.
  • Ризик залежності може зростати із збільшенням дози та тривалості лікування.
  • Для лікування симптомів тривоги між прийомами препарату можна збільшити дозу, або підтримувати ту саму загальну добову дозу, але призначати частіше.
  • Можна також використовувати необхідну дозу «поповнення» для лікування симптомів тривоги між основними прийомами препарату.
  • Оскільки деяким пацієнтам із тривожним розладом та пацієнтам із м’язовими спазмами можуть знадобитися дози, що перевищують 40 мг / добу або більше, у цих пацієнтів ризик залежності може бути більшим.
  • Частота призначення на практиці часто перевищує прогнозований період напіввиведення, оскільки тривалість біологічної активності часто менша, ніж термін напіввиведення. 

Передозування

  • Можливі летальні випадки.
  • Гіпотонія, втома, атаксія, сплутаність свідомості, кома.

Довготривале застосування

  • Доведена ефективність при прізначенні до 16 тижнів
  • Може знизитися ефективність при лікуванні судом. Підвищення дози може відновити ефективність.
  • Існує ризик залежності, особливо при тривалому лікуванні, що перевищує 12 тижнів. Особливо у пацієнтів із полінаркоманією в анамнезі
  • Не рекомендується для тривалого лікування судомних розладів

Формування залежності

  • Діазепам є препаратом Списку IV.
  • У пацієнтів може розвинутися залежність та / або толерантність при тривалому прийомі препарату. 

Як припинити

  • У пацієнтів з судомами в анамнезі, напади можуть відновитися, особливо якщо відмінити одразу.
  • Зменшуйте дозу поступово, по 2 мг кожні 3 дні, щоб зменшити ймовірність ефектів відміни.
  • При тяжких до титрування випадків, розгляньте можливість зменшення дози набагато повільніше.  Після досягнення дози у 20 мг / добу, можливо, зменшувати лише на 0,5 - 1 мг на тиждень або менше.
  • Для пацієнтів з серйозними проблемами припинення прийому бензодіазепінів, може знадобитися зменшення дозування протягом багатьох місяців (тобто зменшувати дозу на 1% кожні 3 дні, подрібнюючи таблетку або розчиняючи у 100 мл фруктового соку, а потім приймати по 1 мл. Через 3–7 днів приймайте по 2 мл і т.д.). Це спосіб дуже повільного титрування, і форма поведінкової десенсибілізації. 
  • Обов’язково диференціюйте появу симптомів, що вимагають відновлення лікування, від симптомів відміни.
  • Хворі з тривогою, які приймають бензодіазепінови та інсулінозалежні діабетики не залежні від своїх ліків.
  • Коли хворі, залежні від бензодіазепінів, припиняють прийом ліків, симптоми можуть знову з’являтися, а симптоми захворювання можуть погіршуватися (відновлюватися) та / або виникати симптоми абстиненції. 

Фармакокінетика

  • Період напіввиведення 20–50 годин.  
  • Метаболізується CYP450 та 3A4.
  • Прийом їжі не впливає на абсорбцію. 

Взаємодія ліків

  • Підвищений депресивний ефект при прийомі з іншими депресантами ЦНС.
  • Інгібітори CYP450 3A4 можуть впливати на кліренс клоназепаму, але коригування дози зазвичай не потрібне.
  • Циметидин може зменшити кліренс та підвищити рівень діазепаму. 
  • Флумазеніл (застосовується для подолання ефекту бензодіазепінів) може спричинити судоми і не повинен застосовуватися у пацієнтів, які отримують клоназепам для боротьби із судомними нападами.

Інші важливі застереження

  • Існує загальне застередження щодо підвищеного ризику депресивних ефектів на ЦНС при спільному застосуванні бензодіазепінів та опіоїдних препаратів. Зокрема ризику уповільненого або утрудненого дихання та смерті.
  • Якщо альтернативи сумісному застосуванню бензодіазепінів та опіоїдів відсутні, клініцисти повинні зменшити дозу та тривалість прийому кожного препарату до мінімально можливих, одночасно досягаючи терапевтичної ефективності. 
  • Слід попередити пацієнтів та їхніх доглядачів про необхідність звертатися за медичною допомогою, якщо виникають незвичні стани, запаморочення, седація, уповільнене або утруднене дихання.
  • Зміни дозування слід проводити у консультації з лікарем, що виписує препарат.
  • З обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями легенів. Є рідкісні повідомлення про смерть після початку прийому бензодіазепінів у пацієнтів з важкими захворюваннями легень.
  • Зловживання наркотиками чи алкоголем в анамнезі часто створює більший ризик залежності.
  • Призначайте препарат з особливою обережністю, якщо пацієнт має обструктивне апное сну.
  • Деякі депресивні пацієнти можуть відчувати посилення суїцидальних думок.
  • У деяких пацієнтів можуть спостерігатися розлади мислення або поведінки, подібні до тих, що спричинені іншими депресантами ЦНС (тобто, депресантні, або дезінгібуючі ефекти). 

Протипоказання

  • Пацієнтам є закритокутовою глаукомою.
  • Якщо є доведена алергія на діазепам або будь-який інший бензодіазепін. 

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Початкова доза 2–2,5 мг, 1–2 рази на добу. Поступово збільшуйте дозу за необхідністю. 

Печінкова недостатність

  • Початкова доза 2–2,5 мг, 1–2 рази на добу. Поступово збільшуйте дозу за необхідністю.

Серцева недостатність

  • Бензодіазепіни використовувались для лікування тривоги, пов’язаної з гострим інфарктом міокарда.
  • Діазепам може застосовуватися як допоміжний засіб під час лікування невідкладних станів серцево-судинної системи

Пацієнти похилого віку

  • Початкова доза 2–2,5 мг, 1–2 рази на добу. Поступово збільшуйте дозу за необхідністю.

Діти та підлітки

  • З 6 місяців: початкова доза 1-2 мг, 3-4 рази на день. Поступово підвищуйте дозу за необхідністю.
  • Парентерально: з 30 дня після народження.
  • Ректальнна форма: від 2 років.
  • Поступово знижуйтее дозу, та ретельно спостерігайте за станом дитини.
  • Довгострокові ефекти при прийомі клоназепаму у дітей та підлітків невідомі.

Вагітність

  • Можливий підвищений ризик вроджених вад розвитку при прийомі бензодіазепінів під час вагітності.
  • Через потенційні ризики діазепам, як правило, не рекомендується  призначати для лікування тривоги під час вагітності, особливо у першому триместрі.
  • Прийом препарату потрібно припиняти поступово.
  • Немовлята, матері яких отримували бензодіазепіни наприкінці вагітності, можуть відчувати ефекти абстиненції.
  • Повідомлялося про в’ялість новонароджених, матері яких приймали бензодіазепін під час вагітності.
  • Навіть легкі судомні напади під час вагітності можуть завдати шкоди ембріону / плоду. 

Годування груддю

  • Невідомо, чи виділяється діазепам з грудним молоком людини, але вважається, що всі психотропні препарати виділяютьтся з грудним молоком. 
  • Рекомендується або припинити прийом препарату, або грудне вигодовування.
  • Спостерігався вплив на немовля (труднощі з годуванням, седативний ефект та втрата ваги). 

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Швидкий початок дії.
  • Наявність пероральних, рідких, ректальних та ін’єкційних лікарських форм. 

Потенційно не підходить

  • Ейфорія може призвести до зловживань.
  • Може спостерігатися седативний ефект при призначенні в дозах, необхідних для лікування тривожних розладів середньої тяжкості.
  • Ризиковано призначати пацієнтам із зловживаннями псиихоактивними речовинами. 

Основні симптоми мішені

  • Напади паніки
  • Тривога
  • Часті судом (як додатковий препарат)
  • М’язеві спазми

Головне.

  • Є дуже корисним доповненням до СІЗЗС та СІЗЗС у лікуванні тривожних розладів. Але не використовується для цих цілей так часто, як інші бензодіазепіни. 
  • Не ефективний для лікування психозу у якості монотерапії, але може бути використаний як доповнення до нейролептиків. 
  • Не ефективний у лікуванні біполярного розладу у якості монотерапії, але може використовуватися як доповнення до стабілізаторів настрою та антипсихотиків.
  • Діазепам часто є препаратом першої лінії для лікування епілептичного статусу і вводиться внутрішньовенно або ректально.
  • Оскільки діазепам пригнічує сон 4 стадії, це може запобігти нічним жахам у дорослих.
  • Може викликати депресію та лікувати депресію у різних пацієнтів.
  • Колись був одним із найпопулярніших препаратів у світі та найчастіше призначуваним бензодіазепіном.
  • Залишається популярним бензодіазепіном для лікування м’язових спазмів.
  • Типовий бензодіазепін для лікування розладів сну.
  • Залишається популярним бензодіазепіном для лікування гострої алкогольної абстиненції.
  • Не особливо корисний як протисудомний засіб у пероральній формі.
  • Має різні лікарські форми (таблетки, пероральний розчин, ректальний гель, ін’єкційні форми). Це забезпечує більшу гнучкість у призначенні порівняно з іншими бензодіазепінами.
  • Якщо призначаєта діазепам для лікування безсоння, пам’ятайте, що безсоння може бути симптомом якогось іншого первинного розладу, і тому вимагає діагностики супутніх психічних та / або соматичних захворювань.
  • Хоча нема систематичних досліджень, бензодіазепіни ефективно використовувались для лікування кататонії і є початковим рекомендованим лікуванням. 

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Ashton   H   .  Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use .  Drugs   1994 ; 48 : 25 –40.    
  • De Negri   M   ,    Baglietto   MG   .  Treatment of status epilepticus in children .  Paediatr Drugs   2001 ; 3 : 411 –20.    
  • Mandelli   M   ,    Tognoni   G   ,    Garattini   S   .  Clinical pharmacokinetics of diazepam .  Clin Pharmacokinet   1978 ; 3 : 72 –91.    
  • Rey   E   ,    Treluver   JM   ,    Pons   G   .  Pharmacokinetic optimization of benzodiazepine therapy for acute seizures. Focus on delivery routes .  Clin Pharmacokinet   1999 ; 36 : 409 –24.
нагору