Каріпразин (CARIPRAZINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: антагоніст рецепторів дофаміу, серотоніну, норадреналіну (DSN-Ran).
  • Частковий агоніст дофаміну (дофаміновий стабілізатор, атиповий антипсихотичний засіб, антипсихотичний засіб третього покоління; іноді включається як антипсихотик другого покоління. Також потенційний стабілізатор настрою).

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • Шизофренія.
  • Гостра манія / змішана манія.  
  • Інші психотичні розлади.
  • Біполярна депресія.
  • Клінічна депресія.
  • Порушення поведінки при деменції.
  • Порушення поведінки у дітей та підлітків.
  • Розлади, пов’язані з проблемами управління імпульсом.

Механізм дії

Як працює

  • Частковий агонізт рецепторів дофаміну 2.
  • Теоретично знижує вихід дофаміну (при високій концентрації), тим самим покращуює позитивні симптоми та опосередковує антипсихотичну дію.
  • Теоретично збільшує вихід дофаміну, при його низькій концентрації, тим самим покращуює когнітивні, негативні та афективні симптоми.
  • У низьких дозах зв'язується з дофаміном 3 через рецептори дофаміну 2. Теоретично це може сприяти ефективності каріпразіну щодо негативних симптомів шизофренії. Частковий агонізм D3 теоретично може бути корисним при лікуванні когнітивних порушень, порушень настрою та емоцій.
  • Каіпразин також має високу спорідненість до рецепторів серотоніну 1A (частковий агоніст) та 2B (антагоніст)
  • Каіпразин має помірну спорідненість до рецепторів серотоніну 2А (антагоніст)

Коли починає діяти

  • Психотичні та маніакальні симптоми можуть зменшитися протягом першого тижня, але може знадобитися кілька тижнів для впливу на поведінку та когнітивну сферу.
  • Рекомендується щонайменше 4-6 тижнів для досягнення повної антипсихотичної ефективності препарату, але на практиці для деяких пацієнтів може знадобитися до 16–20 тижнів, щоб продемонструвати хорошу реакцію, особливо при наявності когнітивних порушень.

Якщо діє

  • Зменшує позитивні симптоми, але не усуває їх.
  • Може зменшити і усунути гострі маніакальні симптоми.
  • Може покращити негативні симптоми, а також агресивні, когнітивні та афективні симптоми при шизофренії.
  • Більшість хворих на шизофренію не досягають повної ремісії, симптоми скорочуються приблизно на третину.
  • Можливо, у 5–15% хворих на шизофренію спостерігається поліпшення більше 50–60%, особливо при постійному лікуванні більше року.
  • Такі пацієнти можуть бути працевлаштованими, жити незалежно та підтримувати тривалі стосунки.
  • Продовжуйте лікування до досягнення плато покращення.
  • Після досягнення плато продовжуйте лікування мінімум рік після першого епізоду психозу.
  • Після другого та наступних епізодів психозу лікування може бути пожиттєвим.
  • Навіть після перших епізодів психозу, можливо, краще продовжувати лікування

Якщо не працює

  • Спробуйте один з інших атипових антипсихотиків.
  • Якщо 2 або більше антипсихотичних препаратів не спрацьовують, розгляньте можливість призначення клозапіну.
  • Деяким пацієнтам може знадобитися лікування типовим антипсихотичним препаратом.
  • Якщо жоден атиповий антипсихотичний засіб першої лінії не є ефективним при шизофренії, розгляньте можливість призначення більш високих доз, або додаткове призначення вальпроату або ламотриджину.
  • Розгляньте можливість призначення літію та протисудомних стабілізаторів настрою при манії.
  • Подумайте про перехід на інший антипсихотичний засіб з меншою кількістю побічних ефектів або на антипсихотичний препарат, який може бути призначений ін'єкцією депо.
  • Подумайте про початок реабілітації та психотерапії.
  • Розгляньте можливість супутнього зловживання наркотиками

Стратегії підсилення

  • Вальпроєва кислота (вальпроат, дивалпроекс, дивалпроекс ЕР).
  • Ламотриджин.
  • Літій.
  • Бензодіазепіни.

Додаткові обстеження

  • Зважте всіх пацієнтів та відстежуйте ІМТ під час лікування.
  • Зберіть особистий та сімейний анамнез діабету, ожиріння, дисліпідемії, гіпертонії та серцево-судинних захворювань.
  • Визначте окружність талії, артеріальний тиск, глюкозу в плазмі натще і ліпідний профіль натще.
  • Визначте, чи є у пацієнта. надмірна вага (ІМТ 25,0–29,9).
  • Ожиріння (ІМТ> 30).
  • Переддіабет (глюкоза в плазмі натще 100–125 мг / дл).
  • Діабет (глюкоза в плазмі натще> 126 мг / дл).
  • Гіпертонія (АТ> 140/90 мм рт.ст.).
  • Дисліпідемія (підвищення загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів. зниження рівня холестерину ЛПВЩ).
  • Лікуйте таких пацієнтів або направляйте їх на лікування, включаючи дієтотерапію та контроль ваги, консультації з фізичної активності та припинення паління. 
  • Моніторинг після початку будь якого антипсихотичного препарату:
  • ІМТ щомісяця протягом 3 місяців, потім щоквартально.
  • Моніторинг тригліцеридів натще щомісяця протягом декількох місяців у пацієнтів з високим ризиком метаболічних ускладнень на початку прийому або при зміні антипсихотичних препаратів.
  • Артеріальний тиск, глюкоза плазми натще, ліпіди натще протягом перших 3 місяців, а потім щорічно, але частіше для пацієнтів із діабетом що набрали> 5% від початкової ваги.
  • Лікуйте таких пацієнтів, або направляйте на лікування та розглядайте можливість переходу на інший атиповий антипсихотичний препарат для пацієнтів, які страждають надмірною вагою, ожирінням, діабетом, гіпертонічою хворобою або дисліпідемією під час прийому атипового антипсихотичного препарату.
  • Навіть у пацієнтів, які не мають встановленого діабету, будьте пильні щодо рідкісного, але небезпечного для життя діабетичного кетоацидозу, який завжди потребує негайного лікування шляхом спостереження за швидким початком поліурії, полідипсії, втратою ваги, нудотою, блювотою, зневодненням, тахіпное, слабкістю і розладами свідомості, навіть до коми.
  • У пацієнтів із низьким рівнем лейкопенії / нейтропенії в анамнезі, що індукується препаратом, слід проводити загальний аналіз крові протягом перших кількох місяців. Слід припинити прийом при перших ознаках зниження WBC та за відсутності інших факторів

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Часткова агоністична дія на рецептори дофаміну 2 може спричинити моторні побічні ефекти, такі як акатізія (рідко).
  • Часткова агоністична дія на рецептори дофаміну 2 також може викликати нудоту, періодичну блювоту та активізувати побічні ефекти.
  • Механізм набору ваги та збільшення захворюваності на діабет та дисліпідемію при прийомі атипових антипсихотичних засобах невідомий.

Зважати на побічні реакції

  • Акафізія, екстрапірамідні симптоми, збудження.
  • Шлунково-кишкові симптоми.
  • Седація.
  • Теоретичний ризик пізньої дискінезії.

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Повідомлялося про гіперглікемію, в деяких випадках надзвичайну, з кетоацидозом, гіперосмолярною комою або смертю, у пацієнтів, які приймають атипові антипсихотичні препарати.
  • Підвищений ризик смерті та порушення мозкового кровообігу у літніх пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією.
  • Рідкісний злоякісний нейролептичний синдром (значно знижений ризик порівняно зі звичайними антипсихотиками).
  • Рідкісні судоми

Підвищення ваги

  • Зустрічається у значної меншості

Седація

  • Зустрічається у значної меншості

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Антихолінергічні засоби, або бензодіазепіни у низькихдозах, або бета-блокатор можуть зменшити ефекти акатізії.
  • Програми похудіння, фізичні вправи та лікування супутніх соматичних патологій при високих ІМТ, діабеті, дисліпідемії.
  • Перехід на інший атиповий антипсихотичний препарат

Аугментація побічних реакцій

  • Бета-блокатори або іноді бензодіазепіни при акатізії.
  • Бентропін або тригексифенідил при моторних побічних ефектах.
  • Багато побічних ефектів не можна покращити за допомогою аугментуючого агента

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • Шизофренія: 1,5–6 мг один раз на день.
  • Біполярна манія: 3–6 мг один раз на день

Лікарські форми

  • Капсули 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг, 6 мг

Як призначати

  • Шизофренія: початкова доза 1,5 мг один раз на добу;  може збільшуватися до 3 мг один раз на добу на 2 день;  можна збільшувати з кроком 1,5–3 мг до досягнення терапевтичної дози (рекомендована доза 1,5–6 мг один раз на добу). 
  • Біполярна манія: початкова доза 1,5 мг один раз на добу;  може збільшуватися до 3 мг один раз на добу на 2 день;  може збільшуватися з кроком 1,5–3 мг до досягнення терапевтичної дози (рекомендована доза 3–6 мг один раз на добу).

Поради

  • Через тривалий період напіввиведення та особливо тривалий період напіввиведення одного з активних метаболітів препарата, слідкуйте за побічними ефектами та реакцією протягом декількох тижнів після початку прийому каіпразину та після кожної зміни дози. Також виведення активного матаболіту препарату займе кілька тижнів.
  • Через тривалий період напіввиведення пропуск кількох доз може виявитися не таким згубним порівняно з іншими антипсихотиками.
  • Можна приймати з їжею або без неї.

Передозування

  • Недостатньо інформації.

Довготривале застосування

  • Не вивчений достатньо, але тривале підтримуюче лікування часто необхідно при шизофренії та біполярній манії.
  • Потрібно періодично переоцінювати користь довготривалого лікування для окремих пацієнтів, але пацієнтам із шизофренією може знадобитися лікування протягом багатьох років.

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Оскільки бракує клінічного досвіду, зменшення дози повинно бути обережним, особливо при одночасному застосуванні нового антипсихотика, та під час переключення (тобто перехресне титрування).
  • Однак тривалий період напіврозпаду капрапразину та двох його активних метаболітів свідчить про те, що може бути можливим різко припинити лікування каріпразином.
  • Спосіб припинення прийому каріпразину може змінюватись залежно від того, на який препарат переходять. 
  • Швидке припинення теоретично може призвести до психозу та погіршення симптомів, але менш імовірно через тривалий період напіввиведення каріпразину.

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 3A4 у два активні метаболіти.
  • Період напіввиведення для капрапразину становить 2–4 дні, а для одного з його активних метаболітів - дидесметил-каріпразин (DDCAR) - 1–3 тижні.

Взаємодія ліків

  • При призначенні сильного інгібітора CYP450 3A4 у пацієнтів, які регулярно отримують каріпразин: зменшити дозу каріпразину вдвічі (для пацієнтів, які приймають 4,5 мг, зменшити до 1,5 мг або 3 мг один раз на день. Для пацієнтів, які приймають 1,5 мг один раз на день, призначають 1,5 мг через день).
  • Пацієнтам, які приймають сильний інгібітор CYP450 3A4: призначають 1,5 мг на 1 день. На 2 день не приймають. 1,5 мг на 3 день та на 4 день. Максимальна доза 3 мг один раз на день.
    Не рекомендується одночасне використання капрапразину та індуктора CYP450 3A4.
  • Може посилити дію антигіпертензивних препаратів. Може протидіяти леводопі, агоністам дофаміну.

Інші важливі застереження

  • Використовувати з обережністю у пацієнтів, які схильні до гіпотонії (зневоднення, перегрівання)
  • Дисфагія пов’язана з антипсихотичною дією. Каіпразин повинен обережно застосовуватися у пацієнтів з ризиком аспіраційної пневмонії

Протипоказання

  • Не застосовувати, якщо є доведена алергія на каіпразин .

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • При легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну <30 мл / хв) коригування дози не потрібно.
  • Важка або кінцева стадія: не рекомендується

Печінкова недостатність

  • При легкому або помірному порушенні (оцінка за чайлд-П'ю від 5 до 9): коригування дози не потрібно.
  • При тяжких порушеннях: не рекомендується

Серцева недостатність

  • Достатньо не вивчений. Використовувати з обережністю

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти літнього віку можуть краще переносити менші дози.
  • Хоча атипові антипсихотичні засоби зазвичай застосовуються при порушеннях поведінки при деменції, жоден препарат не затверджений для лікування літніх пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією.
  • Пацієнти похилого віку з психозом, пов’язаним з деменцією, які отримували атипові антипсихотичні засоби, мають підвищений ризик смерті порівняно з плацебо, а також мають підвищений ризик виникнення цереброваскулярних подій.

Діти та підлітки

  • Безпечність та ефективність не встановлені
  • Дітям та підліткам, які вживають каіпразин може знадобитися моніторинг частіше, ніж дорослим

Вагітність

  • Не було проведено контрольованих досліджень на вагітних жінках
  • У щурів введення капрапразину під час органогенезу спричиняло вади розвитку, нижчу виживаність та затримку розвитку при експозиції, меншій від людської при максимально рекомендованій дозі для людини (6 мг / добу). Каріпразин не був тератогенним у кроликів у дозах, які у 4,6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини.
  • Існує ризик аномальної м’язової рухливості та симптомів відміни у новонароджених, матері яких приймали антипсихотичні засоби у третьому триместрі. Симптоми можуть включати збудження, аномально підвищений або знижений м'язовий тонус, тремор, сонливість, сильне утруднене дихання та утруднене годування.
  • Психотичні симптоми можуть погіршитися під час вагітності і може знадобитися лікування

Годування груддю

  • Невідомо, чи каріпразин секретується у грудному молоці людини, але вважається, що всі психотропні речовини секретуються у грудному молоці.
  • Рекомендується припинити прийом препаратів або грудне вигодовування, якщо потенційна користь матері не виправдає потенційного ризику для дитини.
  • Немовлят слід контролювати щодо можливих несприятливих наслідків

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Для пацієнтів, які не переносять арипіпразол або брекспіпразол.
  • Можливо при негативних симптомах шизофренії.

Потенційні недоліки

  • Дорогий

Основні симптоми мішені

  • Позитивні психотичні симптоми.
  • Негативні психотичні симптоми.
  • Симптоми гострої манії / змішаної манії.
  • Когнітивні симптоми.
  • Нестабільний настрій (і депресія, і манія).
  • Агресивність.

Головне

  • Капрапразин метаболізується у метаболіт з дуже тривалою активністю. Тому можливо, що побічні явища можуть з’явитися через кілька тижнів після початку дії каіпразину через накопичення каріпразину та основних метаболітів з часом.
  • Можливо також, що капрапразин або його активні метаболіти можуть бути розроблені як "пероральне депо", а саме, пероральний препарат для щотижневого або навіть щомісячного перорального прийому.
  • На основі короткочасних клінічних випробувань, схоже, що у карпразину є метаболічний профіль зі зміною тригліцеридів, глюкози натще і холестерину, подібних до плацебо. Однак, це може спричинити невелику кількість збільшення ваги.
  • Каріпразин також вивчається для лікування біполярної депресії та як допоміжний засіб для стійкої до лікування уніполярної депресії. Дії, що віддають перевагу D3 (над D2), представляють нову фармакологічну профілактику серед антипсихотиків, особливо при менших дозах. Клінічні переваги цього профілю залишаються невизначеними, але тваринні моделі припускають, що орієнтація на D3-рецептори може мати переваги для лікування афективних, негативних симптомів та залежності.
  • Усі антипсихотичні засоби зв'язуються з D3-рецептором in vitro, але тільки капрапразин має сприятливість до D3-рецептора більше, ніж сам дофамін, тому це єдиний антипсихотичний засіб з функціональним частковим агонізмом D3 in vivo.

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Choi YK, Adham N, Kiss B, Gyertyán I, Tarazi FI. Long-term effects of cariprazine exposure on dopamine receptor subtypes. CNS Spectr 2014;19(3):268–77.
  • Citrome L. Cariprazine in schizophrenia: clinical effi cacy, tolerability, and place in therapy. Adv Ther 2013;30(2):114–26.
  • Vieta E, Durgam S, Lu K, et al. Effect of cariprazine across the symptoms of mania in bipolar I disorder: Analyses of pooled data from phase II/III trials. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(11):1882–91.
нагору