Кломіпрамін (CLOMIPRAMINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення серотоніну (SRI) 
  • Трициклічний антидепресант (ТСА)
  • Батьківський препарат є потужним інгібітором зворотнього захоплення серотоніну 
  • активний метаболіт - потужний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну / норепінефрину.

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • Обсесивно-компульсивний розлад
  • Депресія
  • Важка і стійка до лікування депресія
  • Катаплексичний синдром
  • Тривога
  • Безсоння
  • Нейропатичний/Хронічний біль

Механізм дії

Як працює

  • Посилює дію нейромедіаторів серотоніну, норадреналіну/норепінефрину
  • Блокує насос зворотного захоплення серотоніну (транспортер серотоніну), імовірно збільшуючи серотонінову нейротрансмісію
  • Блокує насос зворотного захоплення норепінефрину (транспортер норепінефрину), імовірно, збільшуючи норадренергічну нейротрансмісію
  • Імовірно, десенсибілізує як рецептори серотоніну 1A, так і бета-адренергічні рецептори
  • Оскільки дофамін інактивується зворотним захопленням норепінефрину в лобній корі, якій значною мірою не вистачає транспортерів дофаміну, кломіпрамін може посилити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку

Коли починає діяти

  • Може мати негайну дію при лікуванні безсоння або тривоги.
  • Початок терапевтичної дії при депресії зазвичай не негайний, але часто починається на 2 - 4 тижні
  • Початок терапевтичної дії при ОКР може затягнутися на 6 - 12 тижнів
  • Якщо препарат не спрацьовує при депресії протягом 6 - 8 тижнів, може знадобитися збільшення дозування або ефект може бути відсутнім
  • Якщо препарат не працює для ОКР протягом 12 тижнів, терапевтичний ефект може бути відстутнім
  • Може бути ефективним протягом багатьох років для запобігання рецидиву симптомів

Якщо діє

  • Мета лікування депресії - повна ремісія поточних симптомів, а також запобігання майбутніх рецидивів
  • Застосування препарату часто зменшує або навіть усуває симптоми, але не є лікуванням, оскільки симптоми можуть повторитися після припинення прийому
  • Хоча метою лікування ОКР також є повна ремісія симптомів, це може бути менш ймовірним, ніж при депресії
  • Мета лікування хронічного невропатичного болю - максимально зменшити симптоми, особливо в поєднанні з іншими методами лікування
  • Продовжуйте лікування депресії до тих пір, поки всі симптоми не зникнуть (ремісія)
  • Після того, як симптоми депресії пройдуть, продовжуйте лікування протягом першого року після першого епізоду депресії.
  • Для другого та наступних епізодів депресії може знадобитися пожиттєве лікування.
  • Використання при ОКР також повино бути пожиттєвим, починаючи з моменту первинного лікування.
  • Використання при інших тривожних розладах та хронічному болю також може знадобитися тривале лікування, але тривале лікування в цих умовах недостатньо вивчене

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають лише часткову реакцію, коли деякі симптоми поліпшуються, але інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією уваги) 
  • Інші пацієнти можуть не відповідати на лікування, іноді їх називають стійкими до лікування або рефрактерними до лікування.
  • Розгляньте можлівість збільшення дози, перехід на інший препарат або додавання відповідного посилюючого засобу.
  • Розгляньте психотерапію, особливо поведінкову терапію при ОКР.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (наприклад, соматичної хвороби, наркоманії тощо)
  • Деякі пацієнти можуть відчувати відсутність стійкої ефективності через активізацію прихованого або основного біполярного розладу, і потребують припинення антидепресантів та переходу на стабілізатор настрою

Стратегії підсилення

  • Літій, буспірон (для депресії та ОКР) 
  • Для експертів: обережно додайте флувоксамін для лікування резистентного до лікування ОКР
  • Гормони щитовидної залози (для депресії)
  • Атипові антипсихотичні засоби (для ОКР)

Додаткові обстеження

  • Пацієнтам старше 50 років рекомендується ЕКГ
  • Моніторинг рівня плазмової концентрації препарату потенційно доступний у спеціалізованих лабораторіях для експертів.
  • Оскільки трициклічні та тетрациклічні антидепресанти часто пов'язані із збільшенням ваги, перед початком лікування визначте, чи є у пацієнта вже надмірна вага (ІМТ 25,0–29,9) або ожиріння (ІМТ ≥30)
  • Перш ніж давати препарат, який може спричинити набір ваги у пацієнта з надмірною вагою або ожирінням, подумайте про те, чи є у пацієнта цукровий діабет в анамнезі, діабет або дисліпідемія (підвищення загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів; зниження ЛПВЩ) та лікуйте, або направте таких пацієнтів на лікування, включаючи дієтотерапію та управління вагою, консультування стосовно фізичної активності, припинення паління
  • Вага та ІМТ під час лікування
  • Даючи препарат пацієнту, який набрав> 5% від початкової ваги, проведіть оцінювання на наявність пре діабету, діабету, або дисліпідемії. Або розгляньте питання про перехід на інший антидепресант
  • ЕКГ може бути корисним для окремих пацієнтів (наприклад, для тих, хто має особисту чи сімейну історію подовженого інтервалу QT; серцева аритмія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; некомпенсована серцева недостатність; або прийом препаратів, що подовжують інтервал QT, таких як пімозид, тіорідазин, вибрані антиаритмічні засоби, моксифлоксацин, спарфлаксаксацин та ін.)
  • Пацієнти, які мають ризик порушень електролітного балансу (наприклад, пацієнти, які приймають діуретики) повинні мати базові та періодичні вимірювання калію та магнію у сироватці крові

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Антихолінергічна активність може пояснювати седативні ефекти, сухість у роті, закрепи та помутніння зору.
  • Седативний ефект та збільшення ваги можуть бути наслідком антигістамінних властивостей.
  • Блокада альфа1-адренергічних рецепторів може пояснити запаморочення, сонливість та гіпотензію.
  • Аритмії та судоми серця, особливо при передозуванні, можуть бути викликані блокадою іонних каналів

Зважати на побічні реакції

  • Помутніння зору, запори, затримка сечі, підвищений апетит, сухість у роті, нудота, діарея, печія, незвичний смак у роті, набір ваги.
  • Втома, слабкість, запаморочення, седація, головний біль, тривожність, нервозність, неспокійність
  • Сексуальна дисфункція, пітливість

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Паралітичний ілеус, гіпертермія (ТЦА + антихолінергічні засоби)
  • Знижений поріг нападів і рідкісні судоми
  • Ортостатична гіпотензія, раптова смерть, аритмії, тахікардія
  • Подовження інтервалу QT
  • Печінкова недостатність, екстрапірамідні симптоми
  • Посилення внутрішньоочного тиску
  • Рідко: індукція манії
  • Рідко: активізація суїцидальної поведінки (короткочасні дослідження не показали збільшення ризику суїцидальності з антидепресантами порівняно з плацебо після 24 років)

Підвищення ваги

  • Багато досвіду та / або можуть бути значними за кількістю.
  • Може підвищити апетит та тягу до вуглеводів

Седація

  • Багато досвіду та/або може бути значним у кількості
  • При тривалому застосуванні може розвинутися толерантність до седативного ефекту.

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Відкорегувати дозу
  • Використовуйте SSRI або більш новий антидепрессант

Аугментація побічних реакцій

  • Більшість побічних ефектів не можна посилити за допомогою посилюючого агента

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • 100-200мг  на добу

Лікарські форми

  • Капсули 25 мг, 50мг, 75мг

Як призначати

  • Початкові 25 мг/добу;  збільшення протягом 2 тижнів до 100 мг/добу;  максимальна доза, як правило, 250 мг/добу

Поради

  • Якщо препарат дають у разовій дозі, його зазвичай слід вводити перед сном через його седативні властивості.
  • Якщо препарат дають у розділених дозах, найбільшу дозу, як правило, слід давати перед сном через його седативні властивості.  
  • Якщо у пацієнтів спостерігаються жахи, розділяйте дозу та не давайте великих доз  перед сном.
  • Пацієнтам, які лікуються від хронічного болю, можуть знадобитися менші дози. Пацієнтам, які лікують ОКР, часто потрібні вищі дози (наприклад, 200–250 мг/добу)
  • Ризик судом збільшується із дозою, особливо з кломіпраміном у дозах вище  250 мг/добу
  • Доза 300 мг може бути пов’язана з частотою виникнення судом до 7/1000, що є загалом неприйнятним ризиком.  
  • Якщо нестерпна тривога, безсоння, збудження, акіфазія або активація виникають або після початку прийому дози, або до припинення прийому, розглянути можливість активізації біполярного розладу та перейти на стабілізатор настрою або атиповий антипсихотичний засіб

Передозування

  • Може наступити смерть;  судоми, порушення серцевої діяльності, сильна гіпотензія, депресія ЦНС, кома, зміни ЕКГ

Довготривале застосування

  • Дані обмежені, але, схоже, препарат є ефективним та безпечним при довготривалому застосуванні

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Поступове зменшення дози, щоб уникнути ефектів відміни.  
  • Навіть при поступовому зменшенні дози деякі симптоми відміни можуть з’явитися протягом перших 2 тижнів.  
  • Багато пацієнтів переносять 50% зниження дози протягом 3 днів, потім ще 50% зменшення протягом 3 днів, потім припинення прийому.  
  • Якщо симптоми відміни з’являються під час припинення застосування, потрібно підвищити дозу для припинення симптомів, а потім відновити відміну набагато повільніше

Фармакокінетика

  • Субстрат для CYP450 2D6 та 1A2.
    Метаболізується в активний метаболіт, дезметил-кломіпрамін, переважно інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, шляхом деметилювання за допомогою CYP450 1A2.
  • Інгібує CYP450 2D6. Період напіввиведення приблизно 17–28 годин.
  • Їжа не впливає на всмоктування

Взаємодія ліків

  • Трамадол збільшує ризик виникнення судом у пацієнтів, які приймають трициклічні антидепрессанти.  
  • Може спричинити "серотоніновий синдром" у поєднанні з інгібіторами МАО, тому не слід призначати разом чи принаймні протягом 14 днів після припинення інгібіторів МАО
  • Не призначайте інгібітори МАО протягом принаймні 5 періодів напіввиведення (5–7 днів для більшості препаратів) після відміни кломіпраміну.  
  • Застосування трициклічних антидепрессантів з антихолінергічними препаратами може призвести до паралічу або гіпертермії.  
  • Флуоксетин, пароксетин, бупропіон, дулоксетин та інші інгібітори CYP450 2D6 можуть підвищувати концентрацію трициклічних антидепрессантів.  
  • Флувоксамін, інгібітор CYP450 1A2, може знизити перетворення кломіпраміну в дезметил-кломіпрамін та збільшити концентрацію кломіпраміну в плазмі.  
  • Циметидин може підвищувати концентрацію трициклічних антидепрессантів у плазмі крові та викликати антихолінергічні симптоми.  
  • Фенотіазини або галоперидол можуть підвищувати концентрацію трициклічних антидепрессантів в крові.  
  • Може змінити дію антигіпертензивних препаратів.  
  • Застосування трициклічних антидепрессантів із симпатоміметичними засобами може посилити симпатичну активність.  
  • Трициклічні антидепрессанти можуть пригнічувати гіпотензивну дію клонідину.  
  • Метилфенідат може інгібувати метаболізм ТЦА.  
  • Активізація і збудження, особливо після переключення або додавання антидепресантів, можуть представляти індукцію біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного розладу II, іноді пов'язаного з суїцидальнімі ідеямі, і вимагають додавання літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика та /  або припинення прийому кломіпраміну.

Інші важливі застереження

  • З обережністю прізначайте інші антидепресанти протягом 2 тижнів після відміни кломіпраміну.  
  • Застосовувати з обережністю у пацієнтів із судомами в анамнезі, затримкою сечі, закритокутовою глаукомою, гіпертиреозом.  
  • Трициклічні антидепресанти можуть збільшувати інтервал QT, особливо при токсичних дозах, які можуть бути досягнуті не тільки високими дозами препарату, але і комбінуючись з препаратами, які інгібують метаболізм Трициклічними антидепресантами через CYP450 2D6, потенційно спричиняючи аритмію типу Torsade de pointes або раптову смерть.  
  • Оскільки Трициклічні антидепресанти можуть подовжувати інтервал QT, слід з обережністю застосовувати пацієнтів, які страждають брадикардією або приймають препарати, які можуть викликати брадикардію (наприклад, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, клонідин, наперстянка)
  • Оскільки Трициклічні антидепресанти можуть подовжувати інтервал QT, слід з обережністю прізначати пацієнтам з гіпокаліємією та/або гіпомагнезіємією або приймають препарати, які можуть викликати гіпокаліємію та/або гіпомагнезіємію (наприклад, діуретики, стимулятори, проносні, внутрішньовенний амфотерицин В, глюкокортикоїди, тетракозактид).  
  • Під час лікування дітей ретельно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами та обов'язково задокументуйте це у історії хвороби.
  • Попереджайте пацієнтів та тих, хто їх доглядає про можливість активізації побічних ефектів та попросіть їх негайно повідомити про такі симптоми.  
  • Стежте за пацієнтами щодо активізації суїцидальних думок, особливо у дітей та підлітків

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО.  
  • Якщо пацієнт одужує від інфаркту міокарда.  
  • Якщо пацієнт приймає засоби, здатні значно подовжувати інтервал QT (наприклад, пімозид, тіорідазин, вибрані антиаритмічні засоби, моксифл оксацин, спарфлаксаксацин).  
  • Якщо в анамнезі є подовження інтервалу QT або серцева аритмія, недавній гострий інфаркт міокарда, некомпенсована серцева недостатність.  
  • Якщо пацієнт приймає препарати, що інгібують метаболізм трициклічних антидепресантів, включаючи інгібітори CYP450 2D6.  
  • Якщо знижується функція CYP450 2D6, наприклад, у пацієнтів, які мають низький метаболм 2D6, за винятком експертного рішення та при низьких дозах.  
  • Якщо є доведена алергія на кломіпрамін

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Призначати з обережністю

Печінкова недостатність

  • Призначати з обережністю

Серцева недостатність

  • Проведення ЕКГ.  
  • Є повідомлення, що трициклічні антидепресанти викликають аритмію, подовження часу проведення, ортостатичну гіпотонію, синусову тахікардію та серцеву недостатність, особливо у хворому серці.  
  • Є повідомлення про інфаркт міокарда та інсульт, викликані трициклічними антидепресантами.  
  • Трициклічні антидепресанти сприяють подовженню інтервалу QT, і це може бути посилено наявністю брадикардії, гіпокаліємії, вродженого або набутого тривалого інтервалу QT, що слід оцінити до введення кломіпраміну.  
  • Використовуйте з обережністю при одночасному застосуванні з ліками, які можуть призвести до тривалої брадикардії, гіпокаліємії, уповільнення внутрішньосерцевої провідності або подовження інтервалу QT.  
  • Уникайте призначення трициклічних антидепресантів у пацієнтів з подовженим інтервалом QT в анамнезі, нещодавно перенесеним гострим інфарктом міокарда та декомпенсованій серцевій недостатності.  
  • Трициклічні антидепресанти можуть спричинити стійке збільшення частоти серцевих скорочень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та можуть погіршити (зменшити) варіабельність серцевого ритму, незалежний ризик смертності у популяції.  
  • Оскільки СИОЗС можуть покращити (збільшити) варіабельність серцевого ритму у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, та може покращити виживаність, а також настрій у пацієнтів з гострою стенокардією або після інфаркту міокарда, це більш відповідні засоби для серцевих хворих, ніж трициклічні/тетрациклічні антидепресанти.  
  • Співвідношення ризик/користь може не виправдовувати використання трициклічних антидепресантів при порушенні серцевої діяльності

Пацієнти похилого віку

  • ЕКГ рекомендується пацієнтам старше 50 років.
  • Пацієнти старшого віку можуть бути більш чутливими до антихолінергічної, серцево-судинної, гіпотензивної та седативної дії.  
  • Доза повинна бути меншою, ніж звичайна доза для дорослих, принаймні спочатку.  
  • Знижений ризик суїцидальності з антидепресантами порівняно з плацебо у дорослих віком від 65 років 

Діти та підлітки

  • Ретельно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування антидепресантами та переконайтеся, що це задокументовано у картці пацієнта.  
  • Регулярно стежте за пацієнтами, особливо під час перших кількох тижнів лікування.  
  • Використовуйте обережно, спостерігайте за можливою активізацією біполярного розладу та / або суїцидальних ідей, та повідомляйте батьків або опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за пацієнтами дітьми або підлітками.  
  • Не рекомендується для призначати дітям віком до 10 років.
  • У кількох дослідженнях показано недостатню ефективність трициклічних антидепресантів при депресії.
  • Можна використовувати для лікування енурезу або гіперактивної поведінки.  Ефективний для лікування ОКР у дітей.  
  • Мали місце випадки раптової смерті у дітей, які приймали ТКС.  
  • Дозу у дітей / підлітків слід титрувати до максимум 100 мг/добу або 3 мг/кг на день через 2 тижні, після чого дозу можна титрувати до максимум 200 мг/добу або 3 мг/кг на добу

Вагітність

  • Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводили.  
  • Кломіпрамін перетинає плаценту.  
  • Побічні ефекти були зареєстровані у немовлят, матері яких приймали тріціклічні антидепресанти (млявість, симптоми відміни, вади розвитку плода).  
  • Необхідно зважити ризик лікування (перший та третій триместр) перед ризиком відсутності лікування (повторення депресії, погіршення стану ОКР, здоров'я матері).  
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності

Годування груддю

  • Деякі препарати знаходили в грудному молоці матері.  
  • Рекомендується або припинити прийом, або штучне вигодовування.  
  • Ранній післяпологовий період - це високий ризик депресії та погіршення ОКР, особливо у жінок, які мали раніше депресивні епізоди або симптоми ОКР, тому, можливо, потрібно буде приймати препарат пізно в третьому триместрі або незабаром після пологів, щоб запобігти рецидиву або  загострення в післяпологовий період.  
  • Необхідно зважувати переваги грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами проти відсутності лікування для немовляти та матері.  
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Хворі на безсоння.  
  • Важка або стійка до лікування депресія.  
  • Пацієнти з ОКР та депресією.  
  • Хворі на катаплексію

Потенційно не підходить

  • Педіатричні та геріатричні пацієнти.  
  • Пацієнти зі збільшенням ваги.  
  • Серцеві пацієнти.  
  • Пацієнти з судомними розладами

Основні симптоми мішені

  • Пригнічений настрій.  
  • Нав'язливі думки.  
  • Нав'язлива поведінка

Головне

  • Єдиний трициклічний антидепрессант з перевіреною ефективністю в OCD.  
  • Зазвичай кломіпрамін (CMI), потужний блокатор зворотного захоплення серотоніну, метаболізується в значній мірі до його активного метаболіту десметил-кломіпраміну (de-CMI), потужного блокатора зворотного захоплення неадреналіну, ферментом CYP450 1A2.  
  • Таким чином, у стаціонарному стані активність лікарських засобів у плазмі крові, як правило, більше норадренергічна (з більш високим рівнем de-CMI), ніж серотонергічна (із нижчим рівнем CMI).  
  • Додавання інгібітора SSRI та інгібітора CYP450 1A2 флувоксаміну блокує цю конверсію і призводить до більш високих рівнів CMI, ніж рівнів de-CMI.  
  • Тільки для експерта: додавання флувоксаміну SSRI до CMI у стійких до лікування ОКР може сильно підвищити серотонергічну активність не тільки завдяки притаманній фармакодинамічної серотонінергічної активності флувоксаміну, що додається до CMI, але також завдяки сприятливій фармакокінетичній взаємодії, що інгібує CYP450  1A2 і тим самим перетворює метаболізм CMI у більш потужну серотонінергічну дію материнського препарату.  
  • Один з найбільш вживаних трициклічних антидепрессантів для лікування важкої депресії.
  • Трициклічні антидепрессанти більше не вважаються варіантом лікування депресії першої лінії через їх побічну дію.  
  • Трициклічні антидепрессанти продовжують бути корисними для важкої або стійкої до лікування депресії.  
  • Трициклічні антидепрессанти часто є першим варіантом лікування хронічного болю.  
  • Унікальний серед трициклічних антидепрессантів, кломіпрамін має потенційно фатальну взаємодію з інгібіторами МАО на додаток до небезпеки гіпертонії, характерної для всіх комбінацій інгібітотр MAO-TCA.  
  • Смертельний серотоніновий синдром з високою температурою, судомами і комою, аналогічний тому, який викликається СИОЗС та інгібіторами МАО, може виникнути разом з кломіпраміном та ССЗІ, імовірно, завдяки потужним блокуючим властивостям кломіпраміну повторного захоплення серотоніну.  
  • Трициклічні антидепрессанти можуть посилювати психотичні симптоми.  
  • Слід уникати алкоголю через адитивну дію на ЦНС.  
  • Пацієнти з низькою вагою можуть бути більш чутливими до несприятливих серцево-судинних ефектів.  Діти, пацієнти з неадекватною гідратацією та пацієнти із серцевими захворюваннями можуть бути більш чутливими до кардіотоксичності, спричиненої трициклічними антидепрессантами, ніж здорові дорослі.  
  • Пацієнти, які приймають трициклічні антидепрессанти, повинні знати, що у них можуть спостерігатися такі симптоми, як світлочутливість або синьо-зелений колір сечі.
  • СИОЗС  можуть бути ефективнішими, ніж трициклічні антидепрессанти у жінок, а трициклічні антидепрессанти можуть бути ефективнішими, ніж СИОЗС у чоловіків.
  • Оскільки трициклічні / тетрациклічні антидепресанти є субстратом для CYP450 2D6, а 7% населення (особливо кавказців) може мати генетичний варіант, що призводить до зниження активності 2D6, такі пацієнти можуть не переносити нормальні дози трициклічних / тетрациклічних антидепресантів і можуть потребувати зменшення дози.  
  • Фенотипічне тестування може бути необхідним для виявлення цього генетичного варіанту перед дозуванням трициклічного / тетрациклічного антидепресанту, особливо для вразливих груп населення, таких як діти, літні люди, популяції серця та ті, хто приймає супутні ліки.  
  • Пацієнти, які, мають надзвичайно важкі побічні ефекти при нормальних або низьких дозах, можуть мати цей фенотипічний варіант CYP450 2D6 і вимагати низьких доз або перейти на інший антидепресант, який не метаболізується 2D6

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Anderson  IM.   Meta-analytical  studies  on  new antidepressants .   Br  Med  Bull    2001 ; 57 : 161 –78.    
  • Anderson    IM.   Selective  serotonin  reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of effi cacy and tolerability .   J Aff Disorders    2000 ; 58 : 19 –36.    
  • Cox    BJ ,     Swinson    RP ,     Morrison    B,     Lee    PS   . Clomipramine, fluoxetine, and behavior therapy in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis .   J Behav Ther Exp Psychiatry    1993 ; 24 : 149 –53.    
  • Feinberg    M.   Clomipramine  for  obsessivecompulsive disorder .   Am Fam Physician    1991 ;  43 : 1735 –8.
нагору