Модафініл (MODAFINIL)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення дофаміну (D-RI).
  • Стимулятор  пробудження. 

Показання для застосування

(виділеним шрифтом - схвалені FDA)

  • Зменшення надмірної сонливості у пацієнтів з нарколепсією та розладами сну, які пов'язані з режимом дня. 
  • Зменшення надмірної сонливості у пацієнтів із синдромом обструктивного апное сну / гіпопное  (OSAHS) (доповнення до стандартного лікування обструкції дихальних шляхів).
  • Лікування гіперактивності з дефіцитом уваги (СДУГ).
  • Втома і сонливість при депресії.
  • Втома при розсіяному склерозі.
  • Біполярна депресія

Механізм дії

  • Має невідомий механізм дії, але він чітко відрізняється від механізму дії класичних стимуляторів, таких як метилфенідат та амфетамін.
  • Пов'язується та вимагає присутності транспортера дофаміну. Також вимагає наявності альфа-адренергічних рецепторів
  • Гіпотетично діє як інгібітор транспортера дофаміну.
  • Вибірково підвищує нейрональну активність в гіпоталамусі.
  • Імовірно підвищує активність у центрі неспання гіпоталамуса (туберомаммілларне ядро, TMN) в межах перемикача сну-неспання за невідомим механізмом.
  • Активує нейрони TMN, що вивільняють гістамін.
  • Активує інші нейрони гіпоталамусу, які вивільняють орексин / гіпокретин

Коли починає діяти

  • Може негайно зменшити денну сонливість і поліпшити виконання когнітивних завдань протягом 2 годин після першого прийому.
  • Для оптимізації дози та досягнення повноцінного терапевтичного ефекту може знадобитися кілька днів.

Якщо діє

  • Зменшує денну сонливість та втому. Може покращити увагу.  
  • Як правило, не заважає заснути при необхідності.
  • Може не повністю нормалізувати розлади сну.
  • Препарат приймають до досягнення поліпшення та стабілізації стану хворого, а потім продовжують лікування невизначений час, поки покращення триває (дослідження підтверджують принаймні 12 тижнів прийому препарату). 

Якщо не діє (для біполярного розладу)

  • Змінити дозу. Деякі пацієнти краще реагують на збільшення дози, але деякі краще реагують на  зменшення дози. 
  • Використовуйте аугментуючі препарати, або розгляньте альтернативне лікування денної сонливості, втоми або СДУГ. 

Стратегії підсилення

  • Модафініл сам по собі є доповненням до стандартних методів лікування синдрому обструктивного апное сну / гіпопное (OSAHS). Ящо обраним методом лікування є безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP), слід докласти максимум зусиль для досягнення максимальної ефективності  CPAP до призначення модафіліну. CPAP слід продовжувати після початку прийому модафінілу. 
  • Модафініл сам по собі аугментуе антидепресанти при лікуванні залишкової сонливості та втоми у межах великого депресивного епізоду.
  • Найкраще спробувати іншу монотерапію перед посиленням препаратів для лікування сонливості, пов’язаної з порушеннями сну або проблемами концентрації при лікуванні СДУГ.
  • Поєднання модафіліну із стимуляторами, такими як метилфенідат або амфетамін, або з атомоксетином при лікуванні СДУГ систематично не вивчалося.
  • Однак такі комбінації можуть бути корисними варіантами для фахівців під час ретельного спостереження, коли численні монотерапії у лікуванні сонливості або СДУГ не давали результатів. 

Додаткові обстеження

  • Нема для соматично здорових пацієнтів. 

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Невідомо. 
  • побічні реакції на ЦНС теоретично виникають через надмірну дію на різні нейромедіаторні системи. 

Зважати на побічні реакції

  • Головний біль (дозозалежний).
  • Тривога, нервозність, безсоння.
  • Сухість у роті, діарея, нудота, анорексія.
  • Інфекційний Фарингіт, риніт.
  • Гіпертонія. Серцебиття. 

Загрозливі життю або небезпечні побічні реакції

  • Повідомлялося про тимчасові ішемічні зміни на ЕКГ у пацієнтів з пролапсом мітрального клапана або гіпертрофією лівого шлуночка (рідко).
  • Рідкісна активація гіпоманії, тривоги, галюцинацій або суїцидальних намірів.
  • Рідкісні важкі дерматологічні реакції (синдром Стівенса-Джонсона та інші).
  • Повідомлялося про набряк Квінке, анафілактоїдні реакції та реакції гіперчутливості у різних органах. 

Збільшення ваги

  • Є повідомлення, але не очікується. 

Седація

  • Є повідомлення, але не очікуєтьтся. 
  • Зазвичай будить пацієнтів, а деякі можуть активізуватися. 

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Зменшити дозу.
  • Давати лише один раз на день.
  • Давайте у менших, або розділених дозах  2 або більше разів на день.
  • При активації або розладах сну не призначайте на ніч.
  • Якщо побічні ефекти зберігаються, припиніть застосування.
  • При небезпечних для життя побічних ефектах негайно припиніть прийом препарату (наприклад, при перших ознаках висипу)

Препарати аугментації побічних реакцій

  • Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені іншими препаратами

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 200 мг на добу вранці. 

Лікарські форми та дози

  • Таблетки 100 мг, 200 мг. 

Як призначати

  • Титрування необхідно лише у випадку, якщо не досягається оптимальна ефективність при стандартній початковій дозі 200 мг один раз на день вранці.

Поради щодо призначення

  • Щодо сонливості, більше може бути більше: більші дози (200–800 мг / добу) можуть бути кращими, ніж менші дози (50–200 мг / добу) у пацієнтів із денною сонливістю при розладах сну.
  • Для проблем з концентрацією уваги та втомою менше може бути більше: менші дози (50–200 мг / добу) можуть бути парадоксально кращими, ніж вищі дози (200–800 мг / добу) у деяких пацієнтів.
  • У високих дозах може дещо посилювати власний метаболізм, можливо, індукуючи CYP450 3A4.
  • У деяких пацієнтів при тривалому лікуванні доза може збільшуватись через аутоіндукцію. Короткотривале припинення прийому препарату може відновити ефективність початкової дози

Передозування

  • Летальних випадків не зареєстровано. Збудження, безсоння, підвищення гемодинамічних показників.
  • Постмаркетинговий досвід включає такі симптоми ЦНС, як тривога, дезорієнтація, розгубленість, збудження та галюцинації. Розлади травлення, такі як нудота та діарея. Та серцево-судинні зміни, такі як тахікардія, брадикардія, гіпертонія та біль у грудях. 

Довготермінове застосування

  • Ефективний для зменшення надмірної сонливості при порушеннях сну була продемонстрована в 9-12 тижневих дослідженнях.
  • Неопубліковані дані свідчать про безпеку у використанні до 136 тижнів.
  • Необхідність підтримуючого лікування слід періодично переоцінювати

Формування залежності

  • Препарат списку 4. Може мати потенціал для зловживань, але це незвично у клінічній практиці. 

Як припинити

  • Титрування необов'язкове. Може бути сонливість при припиненні прийому. 

Фармакокінетика

  • Метаболізується печінкою.
  • Виводиться нирками.
  • Період напіввиведення 10–12 годин.
  • Інгібує CYP450 2C19 (і, можливо, 2C9).
  • Індукує CYP450 3A4 (і трохи 1A2 і 2B6).

Взаємодія ліків

  • Може підвищити плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються CYP450 2C19 (наприклад, діазепам, фенітоїн, пропранолол).
  • Модафініл може підвищити рівень плазмових субстратів CYP450 2D6, таких як ТЦА та СІЗЗС. Це можливо потребує корекції дози цих препаратів.
  • Модафініл може знизити рівень плазмових субстратів CYP450 3A4, таких як етинілестрадіол та триазолам.
  • Через індукцію CYP450 3A4 ефективність стероїдних контрацептивів може знизитися під час прийому модафінілу та 1 місяць після припинення.
  • Індуктори або інгібітори CYP450 3A4 можуть впливати на рівень модафіліну (наприклад, карбамазепін може знижувати рівень модафінілу в плазмі; флувоксамін та флуоксетин можуть підвищувати рівень модафінілу в плазмі).
  • Модафініл може дещо знизити власні рівні шляхом автоіндукції CYP450 3A4.
  • Модафініл може збільшити кліренс препаратів, що залежить від CYP450 1A2, і знизити їх рівень у плазмі крові.
  • Пацієнти, які отримують модафініл та варфарин, повинні контролювати протромбіновий час.
  • Метилфенідат може затримати всмоктування модафіліну на годину.
  • Однак одночасне застосування з метилфенідатом не суттєво змінює фармакокінетику ні модафінілу, ні метилфенідату.
  • Одночасне застосування з декстроамфетаміном також не суттєво змінює фармакокінетику ні модафінілу, ні декстроамфетаміну.
  • Дослідження взаємодії з ІМАО не проводились, однак ІМАО з модафінілом можуть призначати фахівці під час ретельного спостереження.

Інші важливі застереження

  • Слід уважно спостерігати за пацієнтами, які в зловживали психоактивними речовинами.
  • Модафініл може спричинити ефекти ЦНС, подібні до ефектів, спричинених іншими препаратами, які впливають на ЦНС (наприклад, зміна настрою та, теоретично, активація психозу, манії або суїцидальних думок).
  • Модафініл слід призначати пацієнтам із розладами сну, які були повністю діагностовані на предмет нарколепсії, обструктивного синдрому апное / гіпопное (OSAHS) та розладу сну, пов'язаному з роботою.
  • У пацієнтів з OSAHS, у яких обраним методом лікування є безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP), слід докласти максимум зусиль для досягнення максимальної ефективності  CPAP до призначення модафіліну. CPAP слід продовжувати після початку прийому модафінілу.
  • Ефективність стероїдних контрацептивів може бути знижена при призначенні з модафінілом та протягом 1 місяця після припинення прийому препарату.
  • Прийом модафінілу не є заміною сну.

Протипоказання

  • Якщо у пацієнта важка гіпертонія.
  • Якщо у пацієнта є серцеві аритмії.
  • Якщо є доведена алергія на модафініл. 

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Призначати з обережністю.
  • Рекомендовано зменшити дозу.

Печінкова недостатність

  • Зменшити дозу вдвічі пацієнтам із важкими порушеннями. 

Серцева недостатність

  • Призначати з обережністю
  • Не рекомендується призначати пацієнтам з гіпертрофією лівого шлуночка в анамнезі, ішемічними змінами ЕКГ, болем у грудях, аритміями або недавно перенесеним інфарктом міокарда. 

Пацієнти похилого віку

  • Недостатньо досвіду при призначенні пацієнтам старше 65 років. 
  • У пацієнтів старшого віку може бути знижений кліренс модафінілу. 

Діти та підлітки

  • Безпека та ефективність не встановлені у віці до 16 років.
  • Може обережно призначатися фахівцями. 

Вагітність

  • Контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилось.
  • Повідомлялося про обмеження внутрішньоутробного розвитку та спонтанний аборт при застосуванні армодафінілу та модафінілу.
  • У дослідженнях на тваринах ембріотоксичність спостерігали при клінічно значущих плазмових експозиціях армодафінілу та модафінілу.
  • Використання у жінок дітородного віку вимагає зважування потенційних переваг для матері та потенційних ризиків для плода.
  • Як правило, модафініл слід припинити до передбачуваних вагітностей.

Годування груддю

  • Невідомо, чи виділяється модафініл у грудному молоці людини, але передбачають, що всі психотропні препарати виділяються в грудному молоціі. 
  • Рекомендовано припинення прийому препарату або перехід на штучне вигодовування. 

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Вибірково впливає на ті області мозку, які задіяні у контролюванні сну / неспання.
  • Менше активізує та менше ризику зловживвнь, ніж при використанні стимуляторІв. 

Потенційно не підходить

  • У деяких пацієнтів може не діяти так добре, як стимулятори. 

Основні симптоми мішені

  • Сонливість.
  • Пагана концентрація уваги.
  • Фізична та психічна втома. 

Головне

  • Можливо корисний для лікування короткострокового реактивного відставання (jet lag) (off label).
  • Модафініл не є заміною сну.
  • Лікування недосипання - це сон, а не модафініл.  
  • Контрольовані дослідження дозволяють припустити, що модафініл покращує увагу при ОСАГС, розлади сну в лікуванні СДУГ (як для дітей, так і для дорослих), але контрольованих досліджень уваги не проводили під час великого депресивного епізоду.
  • Може бути корисним для лікування втоми у пацієнтів з депресією, а також іншими розладами, такими як розсіяний склероз, міотонічна дистрофія, ВІЛ / СНІД.
  • Вплив на втому при депресії з використанням модафінілу, здається, не залежить від дій (якщо такі є) щодо настрою.
  • Вплив на сонливість при депресії з використанням модафінілу також, можливо не залежить від дій (якщо такі є) на настрій, але може бути пов'язаний з впливом на втому або загальне функціонування.
  • Кілька контрольованих досліджень депресії показують поліпшення розладів сну або загального функціонування, особливо для пацієнтів із депресією, що страждають на сонливість та втому.
  • Може бути корисним доповненням до стабілізаторів настрою у лікуванні біполярної депресії.
  • Може бути корисним при лікуванні сонливості, пов'язаної з опіоїдною аналгезією, особливо при лікуванні в кінці життя.
  • Суб’єктивні відчуття, пов’язані з модафінілом, як правило, викликають звичайне неспання, а не стимулювання, хоча нервозність може рідко виникати.
  • У деяких пацієнтів з часом може спостерігатися стирання ефективної дії, особливо при призначенні off label. Відновлення ефективності після короткострокового припинення прийому є менш імовірним при періодичному прийомі препарау. 
  • У порівнянні зі стимуляторами, модафініл має інший механізм дії. Часто неправильно класифікується як стимулятор. 
  • Антагоністи альфа-1, такі як празозин, можуть блокувати терапевтичний ефект модафінілу.
  • Також доступний активний R-енантіомер модафінілу, який називається армодафініл. 

Використані джерела.

  • Batejat    DM   ,     Lagarde    DP   .   Naps  and  modafi nil as countermeasures for the effects of sleep deprivation on cognitive performance .   Aviat Space  Environ  Med    1999 ; 70 : 493 –8.    
  • Bourdon    L   ,     Jacobs    I   ,     Bateman    WA   ,    Vallerand    AL   .   Effect  of  modafi nil  on heat production and regulation of body temperatures in cold-exposed humans .  Aviat  Space  Environ  Med    1994 ; 65 : 999 –1004.    
  • Cox    JM   ,     Pappagallo    M   .   Modafi nil:  a  gift to portmanteau .   Am J Hosp Palliat Care   2001 ; 18 : 408 –10.    
  • Jasinski    DR   ,  Koyacevic-Ristanovic. Evaluation of the abuse liability of modafi nil and other drugs for excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy .   Clin Neuropharmacol    2000 ; 23 : 149 –56.    
  • Kumar    R.      Approved  and  investigational  uses of modafi nil: an evidence-based review .   Drugs   2008 ; 68 (13): 1803 –39.    
  • Wesensten    NJ   ,     Belenky    G   ,     Kautz    MA   , et al.   Maintaining alertness and performance during sleep deprivation: modafi nil versus caffeine .   Psychopharmacology  (Berl)   2002 ; 159 : 238 –47..
нагору