Зміст
Клас
- Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення дофаміну (D-RI).
- Стимулятор пробудження.
Показання для застосування
(виділеним шрифтом - схвалені FDA)
- Зменшення надмірної сонливості у пацієнтів з нарколепсією та розладами сну, які пов'язані з режимом дня.
- Зменшення надмірної сонливості у пацієнтів із синдромом обструктивного апное сну / гіпопное (OSAHS) (доповнення до стандартного лікування обструкції дихальних шляхів).
- Лікування гіперактивності з дефіцитом уваги (СДУГ).
- Втома і сонливість при депресії.
- Втома при розсіяному склерозі.
- Біполярна депресія.
Механізм дії
- Має невідомий механізм дії, але він чітко відрізняється від механізму дії класичних стимуляторів, таких як метилфенідат та амфетамін.
- Пов'язується та вимагає присутності транспортера дофаміну. Також вимагає наявності альфа-адренергічних рецепторів
- Гіпотетично діє як інгібітор транспортера дофаміну.
- Вибірково підвищує нейрональну активність в гіпоталамусі.
- Імовірно підвищує активність у центрі неспання гіпоталамуса (туберомаммілларне ядро, TMN) в межах перемикача сну-неспання за невідомим механізмом.
- Активує нейрони TMN, що вивільняють гістамін.
- Активує інші нейрони гіпоталамусу, які вивільняють орексин / гіпокретин
Коли починає діяти
- Може негайно зменшити денну сонливість і поліпшити виконання когнітивних завдань протягом 2 годин після першого прийому.
- Для оптимізації дози та досягнення повноцінного терапевтичного ефекту може знадобитися кілька днів.
Якщо діє
- Зменшує денну сонливість та втому. Може покращити увагу.
- Як правило, не заважає заснути при необхідності.
- Може не повністю нормалізувати розлади сну.
- Препарат приймають до досягнення поліпшення та стабілізації стану хворого, а потім продовжують лікування невизначений час, поки покращення триває (дослідження підтверджують принаймні 12 тижнів прийому препарату).
Якщо не діє (для біполярного розладу)
- Змінити дозу. Деякі пацієнти краще реагують на збільшення дози, але деякі краще реагують на зменшення дози.
- Використовуйте аугментуючі препарати, або розгляньте альтернативне лікування денної сонливості, втоми або СДУГ.
Стратегії підсилення
- Модафініл сам по собі є доповненням до стандартних методів лікування синдрому обструктивного апное сну / гіпопное (OSAHS). Ящо обраним методом лікування є безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP), слід докласти максимум зусиль для досягнення максимальної ефективності CPAP до призначення модафіліну. CPAP слід продовжувати після початку прийому модафінілу.
- Модафініл сам по собі аугментуе антидепресанти при лікуванні залишкової сонливості та втоми у межах великого депресивного епізоду.
- Найкраще спробувати іншу монотерапію перед посиленням препаратів для лікування сонливості, пов’язаної з порушеннями сну або проблемами концентрації при лікуванні СДУГ.
- Поєднання модафіліну із стимуляторами, такими як метилфенідат або амфетамін, або з атомоксетином при лікуванні СДУГ систематично не вивчалося.
- Однак такі комбінації можуть бути корисними варіантами для фахівців під час ретельного спостереження, коли численні монотерапії у лікуванні сонливості або СДУГ не давали результатів.
Додаткові обстеження
- Нема для соматично здорових пацієнтів.
Побічні реакції
Як препарат викликає побічні реакції
- Невідомо.
- побічні реакції на ЦНС теоретично виникають через надмірну дію на різні нейромедіаторні системи.
Зважати на побічні реакції
- Головний біль (дозозалежний).
- Тривога, нервозність, безсоння.
- Сухість у роті, діарея, нудота, анорексія.
- Інфекційний Фарингіт, риніт.
- Гіпертонія. Серцебиття.
Загрозливі життю або небезпечні побічні реакції
- Повідомлялося про тимчасові ішемічні зміни на ЕКГ у пацієнтів з пролапсом мітрального клапана або гіпертрофією лівого шлуночка (рідко).
- Рідкісна активація гіпоманії, тривоги, галюцинацій або суїцидальних намірів.
- Рідкісні важкі дерматологічні реакції (синдром Стівенса-Джонсона та інші).
- Повідомлялося про набряк Квінке, анафілактоїдні реакції та реакції гіперчутливості у різних органах.
Збільшення ваги
- Є повідомлення, але не очікується.
Седація
- Є повідомлення, але не очікуєтьтся.
- Зазвичай будить пацієнтів, а деякі можуть активізуватися.
Що робити з побічними реакціями
- Чекати
- Зменшити дозу.
- Давати лише один раз на день.
- Давайте у менших, або розділених дозах 2 або більше разів на день.
- При активації або розладах сну не призначайте на ніч.
- Якщо побічні ефекти зберігаються, припиніть застосування.
- При небезпечних для життя побічних ефектах негайно припиніть прийом препарату (наприклад, при перших ознаках висипу)
Препарати аугментації побічних реакцій
- Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені іншими препаратами
Спосіб застосування та дози
Діапазон доз
Лікарські форми та дози
Як призначати
- Титрування необхідно лише у випадку, якщо не досягається оптимальна ефективність при стандартній початковій дозі 200 мг один раз на день вранці.
Поради щодо призначення
- Щодо сонливості, більше може бути більше: більші дози (200–800 мг / добу) можуть бути кращими, ніж менші дози (50–200 мг / добу) у пацієнтів із денною сонливістю при розладах сну.
- Для проблем з концентрацією уваги та втомою менше може бути більше: менші дози (50–200 мг / добу) можуть бути парадоксально кращими, ніж вищі дози (200–800 мг / добу) у деяких пацієнтів.
- У високих дозах може дещо посилювати власний метаболізм, можливо, індукуючи CYP450 3A4.
- У деяких пацієнтів при тривалому лікуванні доза може збільшуватись через аутоіндукцію. Короткотривале припинення прийому препарату може відновити ефективність початкової дози
Передозування
- Летальних випадків не зареєстровано. Збудження, безсоння, підвищення гемодинамічних показників.
- Постмаркетинговий досвід включає такі симптоми ЦНС, як тривога, дезорієнтація, розгубленість, збудження та галюцинації. Розлади травлення, такі як нудота та діарея. Та серцево-судинні зміни, такі як тахікардія, брадикардія, гіпертонія та біль у грудях.
Довготермінове застосування
- Ефективний для зменшення надмірної сонливості при порушеннях сну була продемонстрована в 9-12 тижневих дослідженнях.
- Неопубліковані дані свідчать про безпеку у використанні до 136 тижнів.
- Необхідність підтримуючого лікування слід періодично переоцінювати
Формування залежності
- Препарат списку 4. Може мати потенціал для зловживань, але це незвично у клінічній практиці.
Як припинити
- Титрування необов'язкове. Може бути сонливість при припиненні прийому.
Фармакокінетика
- Метаболізується печінкою.
- Виводиться нирками.
- Період напіввиведення 10–12 годин.
- Інгібує CYP450 2C19 (і, можливо, 2C9).
- Індукує CYP450 3A4 (і трохи 1A2 і 2B6).
Взаємодія ліків
- Може підвищити плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються CYP450 2C19 (наприклад, діазепам, фенітоїн, пропранолол).
- Модафініл може підвищити рівень плазмових субстратів CYP450 2D6, таких як ТЦА та СІЗЗС. Це можливо потребує корекції дози цих препаратів.
- Модафініл може знизити рівень плазмових субстратів CYP450 3A4, таких як етинілестрадіол та триазолам.
- Через індукцію CYP450 3A4 ефективність стероїдних контрацептивів може знизитися під час прийому модафінілу та 1 місяць після припинення.
- Індуктори або інгібітори CYP450 3A4 можуть впливати на рівень модафіліну (наприклад, карбамазепін може знижувати рівень модафінілу в плазмі; флувоксамін та флуоксетин можуть підвищувати рівень модафінілу в плазмі).
- Модафініл може дещо знизити власні рівні шляхом автоіндукції CYP450 3A4.
- Модафініл може збільшити кліренс препаратів, що залежить від CYP450 1A2, і знизити їх рівень у плазмі крові.
- Пацієнти, які отримують модафініл та варфарин, повинні контролювати протромбіновий час.
- Метилфенідат може затримати всмоктування модафіліну на годину.
- Однак одночасне застосування з метилфенідатом не суттєво змінює фармакокінетику ні модафінілу, ні метилфенідату.
- Одночасне застосування з декстроамфетаміном також не суттєво змінює фармакокінетику ні модафінілу, ні декстроамфетаміну.
- Дослідження взаємодії з ІМАО не проводились, однак ІМАО з модафінілом можуть призначати фахівці під час ретельного спостереження.
Інші важливі застереження
- Слід уважно спостерігати за пацієнтами, які в зловживали психоактивними речовинами.
- Модафініл може спричинити ефекти ЦНС, подібні до ефектів, спричинених іншими препаратами, які впливають на ЦНС (наприклад, зміна настрою та, теоретично, активація психозу, манії або суїцидальних думок).
- Модафініл слід призначати пацієнтам із розладами сну, які були повністю діагностовані на предмет нарколепсії, обструктивного синдрому апное / гіпопное (OSAHS) та розладу сну, пов'язаному з роботою.
- У пацієнтів з OSAHS, у яких обраним методом лікування є безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP), слід докласти максимум зусиль для досягнення максимальної ефективності CPAP до призначення модафіліну. CPAP слід продовжувати після початку прийому модафінілу.
- Ефективність стероїдних контрацептивів може бути знижена при призначенні з модафінілом та протягом 1 місяця після припинення прийому препарату.
- Прийом модафінілу не є заміною сну.
Протипоказання
- Якщо у пацієнта важка гіпертонія.
- Якщо у пацієнта є серцеві аритмії.
- Якщо є доведена алергія на модафініл.
Застосування в особливих ситуаціях
Ниркова недостатність
- Призначати з обережністю.
- Рекомендовано зменшити дозу.
Печінкова недостатність
- Зменшити дозу вдвічі пацієнтам із важкими порушеннями.
Серцева недостатність
- Призначати з обережністю
- Не рекомендується призначати пацієнтам з гіпертрофією лівого шлуночка в анамнезі, ішемічними змінами ЕКГ, болем у грудях, аритміями або недавно перенесеним інфарктом міокарда.
Пацієнти похилого віку
- Недостатньо досвіду при призначенні пацієнтам старше 65 років.
- У пацієнтів старшого віку може бути знижений кліренс модафінілу.
Діти та підлітки
- Безпека та ефективність не встановлені у віці до 16 років.
- Може обережно призначатися фахівцями.
Вагітність
- Контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилось.
- Повідомлялося про обмеження внутрішньоутробного розвитку та спонтанний аборт при застосуванні армодафінілу та модафінілу.
- У дослідженнях на тваринах ембріотоксичність спостерігали при клінічно значущих плазмових експозиціях армодафінілу та модафінілу.
- Використання у жінок дітородного віку вимагає зважування потенційних переваг для матері та потенційних ризиків для плода.
- Як правило, модафініл слід припинити до передбачуваних вагітностей.
Годування груддю
- Невідомо, чи виділяється модафініл у грудному молоці людини, але передбачають, що всі психотропні препарати виділяються в грудному молоціі.
- Рекомендовано припинення прийому препарату або перехід на штучне вигодовування.
Мистецтво психофармакології
Потенційно підходить
- Вибірково впливає на ті області мозку, які задіяні у контролюванні сну / неспання.
- Менше активізує та менше ризику зловживвнь, ніж при використанні стимуляторІв.
Потенційно не підходить
- У деяких пацієнтів може не діяти так добре, як стимулятори.
Основні симптоми мішені
- Сонливість.
- Пагана концентрація уваги.
- Фізична та психічна втома.
Головне
- Можливо корисний для лікування короткострокового реактивного відставання (jet lag) (off label).
- Модафініл не є заміною сну.
- Лікування недосипання - це сон, а не модафініл.
- Контрольовані дослідження дозволяють припустити, що модафініл покращує увагу при ОСАГС, розлади сну в лікуванні СДУГ (як для дітей, так і для дорослих), але контрольованих досліджень уваги не проводили під час великого депресивного епізоду.
- Може бути корисним для лікування втоми у пацієнтів з депресією, а також іншими розладами, такими як розсіяний склероз, міотонічна дистрофія, ВІЛ / СНІД.
- Вплив на втому при депресії з використанням модафінілу, здається, не залежить від дій (якщо такі є) щодо настрою.
- Вплив на сонливість при депресії з використанням модафінілу також, можливо не залежить від дій (якщо такі є) на настрій, але може бути пов'язаний з впливом на втому або загальне функціонування.
- Кілька контрольованих досліджень депресії показують поліпшення розладів сну або загального функціонування, особливо для пацієнтів із депресією, що страждають на сонливість та втому.
- Може бути корисним доповненням до стабілізаторів настрою у лікуванні біполярної депресії.
- Може бути корисним при лікуванні сонливості, пов'язаної з опіоїдною аналгезією, особливо при лікуванні в кінці життя.
- Суб’єктивні відчуття, пов’язані з модафінілом, як правило, викликають звичайне неспання, а не стимулювання, хоча нервозність може рідко виникати.
- У деяких пацієнтів з часом може спостерігатися стирання ефективної дії, особливо при призначенні off label. Відновлення ефективності після короткострокового припинення прийому є менш імовірним при періодичному прийомі препарау.
- У порівнянні зі стимуляторами, модафініл має інший механізм дії. Часто неправильно класифікується як стимулятор.
- Антагоністи альфа-1, такі як празозин, можуть блокувати терапевтичний ефект модафінілу.
- Також доступний активний R-енантіомер модафінілу, який називається армодафініл.
Використані джерела.
- Batejat DM , Lagarde DP . Naps and modafi nil as countermeasures for the effects of sleep deprivation on cognitive performance . Aviat Space Environ Med 1999 ; 70 : 493 –8.
- Bourdon L , Jacobs I , Bateman WA , Vallerand AL . Effect of modafi nil on heat production and regulation of body temperatures in cold-exposed humans . Aviat Space Environ Med 1994 ; 65 : 999 –1004.
- Cox JM , Pappagallo M . Modafi nil: a gift to portmanteau . Am J Hosp Palliat Care 2001 ; 18 : 408 –10.
- Jasinski DR , Koyacevic-Ristanovic. Evaluation of the abuse liability of modafi nil and other drugs for excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy . Clin Neuropharmacol 2000 ; 23 : 149 –56.
- Kumar R. Approved and investigational uses of modafi nil: an evidence-based review . Drugs 2008 ; 68 (13): 1803 –39.
- Wesensten NJ , Belenky G , Kautz MA , et al. Maintaining alertness and performance during sleep deprivation: modafi nil versus caffeine . Psychopharmacology (Berl) 2002 ; 159 : 238 –47..