Рамелтеон (RAMELTEON)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: агоніст рецепторів мелатоніну (Mel-RA).
  • Агоніст рецепторів мелатоніну 1 і 2. 

Показання для застосування

(виділеним текстом схвалено FDA)

  • Безсоння (труднощі з засинанням)
  • Первинне безсоння.
  • Хронічне безсоння.
  • Транзиторне безсоння.
  • Безсоння, пов’язане з роботою у нічну зміну, або порушеннями циркадного ритму

Механізм дії

Як працює

  • Селективно пов'язується з мелатоніном 1 і мелатоніном 2 як повноцінний агоніст.

Коли починає діяти

  • Клінічний ефект наступає менше ніж за годину. 

Якщо діє

  • Скорочує час засинання.
  • Збільшує загальний час сну.
  • Може покращити якість сну.  

Якщо не працює

  • Якщо симптоми безсоння не покращуються через 7–10 днів, це може бути проявом первинного психічного або соматичного захворювання, такого як обструктивне апное сну або синдром неспокійних ніг, що вимагає додаткової діагностики.
  • Збільшити дозу.
  • Поліпшити гігієну сну.
  • Призначте інший препарат. 

Стратегії підсилення

  • Як правило, найкраще призначити інший препарат.
  • Езопіклон, золпідем.
  • Тразодон.
  • Перепарати з антигістамінною дією (наприклад, димедрол, ТСА). 

Додаткові обстеження

  • Не потрібні для здорових людей.
  • Для пацієнтів із незрозумілою аменореєю, галактореєю, зниженням лібідо або проблемами з фертильністю можна розглянути можливість визначення рівня пролактину та тестостерону.

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Вплив на мелатонінові рецептори, який переноситься на наступний день, теоретично може спричинити денну седацію, втому та млявість, але це не є типовим явищем.  

Зважати на побічні реакції

  • Седативний ефект
  • Запаморочення
  • Втома
  • Головний біль 

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Депресія дихання, особливо при прийомі з іншими депресантами ЦНС у високих дозах.
  • Рідкісна ангіоедема.  

Підвищення ваги

  • Є повідомлення, але не очікуєтьтся

Седація

  • Багато досвіду та може бути значною.
  • Може викликати седацію або сонливість відразу після прийому, але не часто після пробудження. 

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Щоб уникнути проблем із пам’яттю, приймайте рамельтеон лише у тому випадку, якщо плануєте повноцінно спати
  • Знизити дозу
  • Призначте інший небензодіазепіновий седативний снодійний препарат

Аугментація побічних реакцій

  • Багато побічних ефектів не можна покращити за допомогою аугментуючого агента

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • 8 мг перед сном

Лікарські форми

  • Таблетка 8 мг

Як призначати

  • Не вимагає титрування. Приймати перед сном. 

Поради

  • Незвична відсутність очевидної реакції на прийом препарату.
  • Дози від 4 до 64 мг можуть мати однаковий вплив на сон та однакові побічні ефекти.
  • Дослідження доз до 160 мг показали відсутність формування залежності.
  • Є припущення, що терапевтичний ефект може бути опосередкований впливом на "перемикач сну", який працює у будь-якій дозі понад певний поріг.
  • Оскільки рамелтеон має дуже низьку пероральну біодоступність і, отже, дуже варіабельну абсорбцію, може бути значний діапазон доз для всмоктування достатньої дози у різних пацієнтів.
  • Таким чином, «одна доза не відповідає всім», незважаючи на рекомендаціїї призначати лише одну дозу без титрування (тобто 8 мг).
  • Запропонуйте збільшити дозу, перш ніж зробити висновок про відсутність ефективності.
  • Не призначайте разом з їжею з високим вмістом жиру або відразу після неї, оскільки це може затримати початок дії або зменшити ефективність. 

Передозування

  • Повідомлень про передозування рамелтеоном немає.
  • Відсутні проблеми із безпекою та формуванням залежності у дослідженнях до 160 мг.

Довготривале застосування

  • Нема повідомлень про залежність, терпимість чи зловживання.
  • Не обмежується лише короткочасним використанням. Існує декілька довготривалих досліджень. 

Формування залежності

  • Ні. 

Як припинити

  • Немає доказів відновлення безсоння у першу ніч після припинення прийому.
  • Не потрібно зменшувати дозу. 

Фармакокінетика

  • Метаболізується переважно CYP450 1A2.
  • CYP450 3A4 і 2C також беруть участь у метаболізмі рамельтеону.
  • Середній період напіввиведення вихідного препарату 1–2,6 годин.
  • Середній період напіввиведення основного метаболіту M-II становить 2–5 годин. 

Взаємодія ліків

  • Інгібітори CYP450 1A2, такі як флувоксамін, можуть підвищувати рівні рамельтеону в плазмі крові.
  • Індуктори CYP450, такі як рифампін, можуть знизити рівень рамельтеону в плазмі крові.
  • Інгібітори CYP450 3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати рівень рамельтеону в плазмі крові.
  • Інгібітори CYP450 2C9, такі як флуконазол, можуть підвищувати рівень рамельтеону в плазмі крові.
  • Будьте обережні при поєднанні з алкоголем. Відсутність взаємодії з флуоксетином (інгібітор CYP450 2D6).

Інші важливі застереження

  • Безсоння може бути симптомом іншого захворювання, а не самостійним розладом.
  • Застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із розладами дихання або обструктивним апное сну.
  • Рамелтеон слід приймати лише перед сном.
  • Може знизити рівень тестостерону або збільшити рівень пролактину, але клінічне значення цього невідомо.
  • Не слід повторно призначаи пацієнтам, у яких після лікування рамелтеоном розвивається ангіоневротичний набряк.

Протипоказання

  • Призначати разом з флувоксаміном.
  • У пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки.
  • Якщо є доведена алергія на рамелтеон. 

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Коригування дози зазвичай не потрібне. 

Печінкова недостатність

  • З обережністю призначати пацієнтам з помірною печінковою недостатністю.
  • Не рекомендується застосовувати пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки. 

Серцева недостатність

  • Коригування дози зазвичай не потрібне. 

Пацієнти похилого віку

  • Коригування дози не потрібне.
  • Краще всмоктується та спостерігаютьтся вищі концентрації препарату у плазмі крові, але немає підвищеної кількості побічних ефектів.

Діти та підлітки

  • Безпека та ефективність не встановлені.

Вагітність

  • Контрольовані дослідження на вагітних жінках не проводилися. 

Годування груддю

  • Невідомо, чи виділяється діазепам з грудним молоком людини, але вважається, що всі психотропні препарати виділяютьтся з грудним молоком. 
  • Рекомендується або припинити прийом препарату, або грудне вигодовування. 

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Тим, хто потребує тривалого лікування.
  • Ті, хто потребує снодійного, але в минулому зловживав психоактивними речовинами.
  • Можливо, при порушеннях циркадного ритму. 

Потенційно не підходить

  • Дорожчий, ніж деякі інші снодійні засоби.
  • Для пацієнтів, яким потрібна седація. 

Основні симптоми мішені

  • Проблеми із засинанням. 

Головне.

  • Перший із снодійних препаратів нового покоління хроногіпнотиків, які діють на циркадні ритми, стимулюючи рецептори мелатоніну в «стимуляторі мозку», а саме супрахіазматичному ядрі.
  • Теоретично стимуляція рецепторів мелатоніну 1 опосередковує супресивні ефекти мелатоніну на супрахіазматичне ядро.
  • Теоретично стимуляція рецепторів мелатоніну 2 опосередковує ефект зміщення фаз мелатоніну. Рамельтеон може сприяти правильному підтриманню циркадних ритмів, що лежать в основі нормального циклу сну і бадьорості.
  • Таким чином, рамелтеон може виявитись ефективним для лікування порушень циркадного ритму, таких як розлади сну в робочий час та відставання (jet lag).
  • Відсутність впливу на ГАМК систему, що може бути пов’язано з відсутністю розвитку зловживань.
  • Единий затверджений гіпнотичний засіб, який продаєтьтся без рецепту та не викликає залежності.
  • Немає доказів того, що рамелтеон погіршує індекс апное / гіпопное при ХОЗЛ або при обструктивному апное сну, але не рекомендується у важких випадках.
  • Може бути кращим перед бензодіазепінами через його швидкий початок дії, коротку тривалість ефекту та профіль безпеки.
  • Відновлення безсоння, здається, не є загальним явищем при припиненні прийому рамельтеону.
  • Може мати менше побічних ефектів відміни, ніж інші заспокійливі снодійні засоби. 

Використані джерела

  • Stahl’s Essential Psychopharmacology Prescriber’s Guide sixth edition 2017
  • Erman    M   ,     Seiden    D   ,     Zammit    G   ,     Sainati    S   ,    Zhang    J   .   An  effi cacy,  safety,  and  dose-response study of Ramelteon in patients with chronic primary  insomnia .   Sleep  Med    2006 ; 7 (1): 17 –24.    
  • Kato    K   ,     Hirai    K   ,     Nishiyama    K   ,  et  al. Neurochemical properties of ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor  agonist .   Neuropharmacology   2005 ; 48 (2): 301 –10.    
  • McGechan    A   ,     Wellington    K   .   Ramelteon .   CNS Drugs    2005 ; 19 (12): 1057 –65.    
  • Pandi-Perumal    SR   ,     Zisapel    N   ,     Srinivasan    V   ,    Cardinali    DP   .   Melatonin  and  sleep  in  aging population .   Exp  Gerontol    2005 ; 40 (12): 911 –25. 638
нагору