Флувоксамін (FLUVOXAMINE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (S-RI)
  • SSRI (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну ); часто класифікується як антидепресант, але має не тільки антидепресивні властивості

Показання для застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Обсесивно-компульсивний розлад 
  • Агорафобія
  • Депресія
  • Панічний розлад
  • Генералізований тривожний розлад
  • Постравматичний стресовий розлад (ПТСР)

Механізм дії

  • Збільшує кількість серотоніну
  • Блокує зворотне захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер)
  • Десинситизація серотонінових  рецепторів, зокрема 1А ауторецепторів
  • Імовірно посилює серотонінову синаптичну передачу
  • Флувоксамін також зв’язується з сигма-1 рецепторами

Коли починає працювати

  • Деякі пацієнти відчувають покращення сну та зниження тривоги майже одразу після початку лікування
  • Терапевтичний ефект зазвичай не починається одразу, дуже часто відтермінований на 2-4 тижні
  • Якщо терапевтичний ефект не спостерігається через 6-8 тижнів лікування депресії, то може бути необхідно підвищити дозу, або може означати що препарат не працює взагалі
  • Може працювати багато років, запобігаючи появі рецидивів

Якщо працює

  • Метою лікування є повна ремісія симптомів і запобігання рецидивів
  • Лікування зазвичай допомагає зменшити, або навіть повністю усунути симптоми але не вилікувати, оскільки симптоми можуть повернутися після припинення лікування
  • Продовжувати лікування допоки симптоми не зникнуть (ремісія) або суттєво зменшаться (ОКР)
  • Коли симптоми зникають, необхідно продовжувати лікування 1 рік після первинного депресивного епізоду
  • Після другого і наступних епізодів депресії може бути потрібне безстрокове лікування
  • Для лікування тривожного розладу та булемії також може бути необхідне безстрокове лікування

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають тільки часткову відповідь, коли частина симптомів покращується але решта прогресує (особливо безсоння, астенія та проблеми з концентрацією у лікуванні депресії)
  • Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію, бути резистентними до терапії
  • Деякі пацієнти після початкової відповіді на лікування  можуть давати рецидиви навіть якщо вони продовжують лікування
  • Розглянути можливість підвищення дози, перехід на інший препарат, або призначення відповідного препарату для підсилення
  • Розглянути можливість призначення психотерапії
  • Розглянути можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (соматичне захворювання, зловживання речовинами і т.д.)
  • У деяких пацієнтів може відзначатися виражена нестача ефективності через активацію прихованого або основного біполярного розладу, і потребують припинення лікування антидепресантами та призначення стабілізатора настрою

Стратегії підсилення дії

  • Тразадон особливо при безсонні
  • Для експерта: розгляньте можливість обережного призначення кломіпраміну для стійкого до лікування ОКР
  • Бупропіон, міртазапін, рибоксетин або атомоксетин (використовувати комбінації антидепресантів з обережністю оскільки це може активувати біполярний розлад та суїцидальні наміри)
  • Модафаніл, особливо для лікування апатії, сонливості і проблем з концентрацією
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотики при лікуванні біполярної депресії, психотичної депресії, резистентної до лікування депресії, або резистентних до лікування тривожних розладів
  • Бензодіазепіни
  • Якщо все інше не ефективне при лікуванні тривожних розладів, розгляньте можливість призначення габапентину або тіагабіну
  • Гіпнотики для лікування безсоння
  • Класично літій, буспірон або тиреоїдині гормони 
  • У Європі та Японії аугментацію частіше застосовують для лікування депресії та тривожних розладів, особливо у поєднанні з бензодіазепінами та літієм
  • У США аугментаціязазвичай призначається для лікування ОКР з додаванням антипсихотиків, буспірону або навіть кломіпрамін; кломіпрамін повинен призначатися з обережністю і в низьких дозах
  • Оскільки флувоксамін може змінювати метаболізму кломіпраміну та підвищувати його рівень у плазмі 

Додаткові обстеження

  • Не потрібні для соматично здорових пацієнтів

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично, підвищуючи концентрацію серотоніну на серотонінових рецепторах в різних відділах мозку та органах, окрім тих де дія препарату терапевтична (наприклад небажана дія серотоніну у центрі сну викликає безсоня, побічні ефекті в ШКТ, діарею і т.д.)
  • Збільшення концентрації серотоніну може викликати зменшення вивільнення дофаміну і може сприяти емоційному сплощенню, когнітивному уповільненню та апатії у деяких пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій виникають зразу, але зазвичай минають через деякий час. Терапевтичні ефекти залишаються і підсилюються з часом
  • Антагонізм флувоксаміну до сигма-1 рецепторів може сприяти седації та посилювати втому у деяких пацієнтів

Зважати на побічні реакції

  • Сексуальна дисфункція (у чоловіків: затримка еякуляції, еректильна дисфункція; чоловіки та жінки: зниження статевого потягу, аноргазмія)
  • Шлунково-кишкові (зниження апетиту, нудота, діарея, закреп, сухість у роті)
  • ЦНС: безсоння або седація, тривога, тремор, головний біль, запаморочення
  • Пацієнти з діагностованим  або не діагностованим біполярним або психотичним розладом можуть бути більш вразливими  до активуючої на ЦНС при прійомі SSRI
  • Вегетативні (потіння)
  • Синці та рідко кровотечі
  • Рідко гіпонатріємія

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Рідко судомні напади
  • Рідко, перехід в манію
  • Рідко активація суїцидальних думок та поведінки (короткотривалі дослідження не показали підвищення ризику суїциду антидепресантів порівняно з плацебо після 24 років)

Збільшення маси тіла

  • Є повідомлення, але не очікується.
  • Можлива короткочасна втрата ваги. 

Седація

  • Багато досвіду та/або може бути значною

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Якщо флувоксамін викликає седацію, приймайте на ніч, щоб уникнути сонливості вдень
  • Зменште дозу 
  • Через кілька тижнів перейти на інший, або призначити аугментуючий препарат. 

Аугментація побічних ефектів

  • Часто краще призначити інший SSRI або інший антидепресант з застосуванням стратегії аугментації при лікуванні побічних ефектів
  • Тразадон або гіпнотик при порушеннях сну
  • Бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафил при сексуальних дисфункціях
  • Бупропіон при емоційному сплощенні, когнітивному уповільненні або апатії
  • Міртазапін при порушеннях сну, тривозі та шлунково-кишкових побічних ефектах
  • Бензодіазепіни для корекції нервовості та тривоги, особливо на початку лікування та для тривожних пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій проходять залежать від часу (зявляются швидко після початку прийому, та від кожного підвищення дози, але проходять через деякий час)
  • Активація та тривога можуть означти активацію біполярного розладу, особливо змішаного дисфоричного біполярного розладу другог типу, активацію суїцидальних думок, і потребує додаткового призначення літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика. Та/або припинення лікування флуоксетином. 

Спосіб застосування та дози

Дозування

  • 100–300 мг/добу при ОКР

  • 100–200 мг/добу при депресії
  • 100–300 мг/добу для лікування соціального тривожного розладу

Лікарські форма та дозування:

  • Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг з рискою

  • Капсули контрольованого вивільнення 100 мг, 150 мг

Спосіб застосування та дози

  • Для форми негайного вивільнення: початкова доза 50 мг/добу; збільшувати на 50 мг/добу через 4–7 днів; потрібно кілька тижнів, щоб оцінити дію препарату перед подальшим збільшенням дози. Можна збільшувати на 50 мг/добу кожні 4-7 днів до досягнення бажаної ефективності; максимум 300 мг/добу

  • Для форми негайного вивільнення дози нижче 100 мг/добу зазвичай призначають одноразово перед сном; дози понад 100 мг/день можна розділити на два прийоми для підвищення переносимості. Більшу частину добової дози приймають на ніч. Можна приймати всю добову дозу перед сном
  • Для форм контрольованого вивільнення: початкова доза 100 мг/добу; збільшувати на 50 мг/добу щотижня до досягнення бажаної ефективності; максимум 300 мг/добу

Поради щодо дозування

  • Таблетки по 50 і 100 мг можна ділити щоб заощадити витрати.

  • Для покращення переносимості форми з негайним вивільненням, можна призначати один раз на день на ніч, або розділити симетрично або асиметрично, з більшою дозою на ніч
  • Деякі пацієнти приймають більше 300 мг/добу
  • Форма з контрольованим вивільненням не повинна бути подрібненою перед прийомом
  • При нестерпній тривозі, безсонні, збудженні, акатизії, або активації розглянути можливість наявного біполярного розладу і призначте стабілізатор настрою або атиповий антипсихотик

Передозування

  • Повідомлялося про рідкісні летальні випадки, в комбінація з іншими препаратами та окремо; седація, запаморочення, блювота, діарея, нерегулярне серцебиття, судоми, кома, утруднення дихання

Довготривале використання

  • Безпечний

Формування залежності

  • Ні

Як припинити лікування

  • Поступово зменшуйте дозу, щоб уникнути ефектів відміни (запаморочення, нудота, спазми шлунка, пітливість, дизестезії)

  • Багато пацієнтів переносять зниження дози на 50% протягом 3 днів, потім ще 50% за 3 дні, потім повну відміну
  • Якщо симптоми відміни з'являються під час припинення прийому, необхідно підвищити дозу для припинення симптомів, а потім знову відміняти, але набагато повільніше

Фармакокінетика

  • Період напіввиведення  становить 9–28 годин

  • Інгібує CYP450 3A4
  • Інгібує CYP450 1A2
  • Інгібує CYP450 2C9/2C19

Взаємодія з іншими препаратами

 

  • Трамадол підвищує ризик судомних нападів у пацієнтів які приймають антидепресанти
  • Може підвищити рівень TCA у плазмі крові. З обережністю застосовувати у поєднанні з ТСА
  • При призначенні разом з ІМАО може спричинити смертельний „серотоніновий синдром”. Тому флуоксетин не слід призначати разом з ІМАО або протягом 14 днів після припинення прийому ІМАО.
  • Не призначайте ІМАО мінімум 5 тижнів після припинення прийому флуоксетину.
  • Може витіснити препарати, які міцно зв'язуються з білками (наприклад, варфарин).
  • У поєднанні з суматриптаном або, можливо, з іншими триптанами може спричинити слабкість, гіперрефлексію та порушення координації. Це вимагає ретельного спостереження за пацієнтом.
  • Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо у поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗЗ).
  • НПЗЗ можуть знизити ефективність СІЗЗС.

 

 

  • Внаслідок інгібування CYP450 1A2 флувоксамін може знижувати кліренс теофіліну і клозапіну, тим самим підвищуючи їх рівні і вимагають зниження дозування

  • Флувоксамін, у поєднанні з кофеїном або теофіліном може викликати тривогу, занепокоєння або рідко судоми, тому одночасне призначення цих препаратів слід робити обережно

  • Метаболізм флувоксаміну може посилюватися у курців і знижувати його рівень, що вимагає більш високих доз

  • Інгібуючи CYP450 3A4 може підвищити рівень альпразоламу, буспірону та триазоламу та вимагати зменшення дози.

  • Інгібуючи CYP450 3A4 флувоксамін теоретично може збільшити концентрацію певних холестеринів, що знижують рівень інгібіторів HMG CoA-редуктази, особливо симвастатину, аторвастатину та ловастатину, але не правастатину або флувастатину. Це збільшить ризик рабдоміолізу. Таким чином, потрібно обережно одночасно призначати флуоксетин разом з певними інгібіторами HMG CoA-редуктази.

  • Інгібуючи CYP450 3A4 флувоксамін теоретично може збільшити концентрацію пімозиду та спричинити подовження інтервалу QTc та небезпечні серцеві аритмії. 

 

 

Інші застереження

  • Додавати або почитани лікування новим антидепресантом с обережністю протягом мінімум 2 тижні після припинення лікування флувоксаміном. 
  • Призначати з обережністю пацієнтам з судомними нападами в анамнезі
  • Може викликати фотосинсетивність
  • Призначати з обережністю пацієнтам з біполярним розладом. Або призначати разом із стабілізаторами настрою. 
  • Лікуючи дітей, обережно зважувати можливі ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг лікування не антидепресантами. Обов'язково документуйте це в історії хвороби.
  • Інформуйте пацієнтів та їх доглядачів о можливих побічних ефектах і рекомендуйте негайно повідомляти про подібні симптоми. 
  • Відстежуйте наявність та активацію суїцидальних переживань особливо у дітей та підлітків.    

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО
  • Якщо пацієнт приймає тіоридазин, пімозид, тизанідин, алосетрон або рамелтеон
  • Якщо у пацієнта доведена алергія на флувоксамін

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Призначайте меншу початкову дозу 

Печінкова недостатність

  • Призначати удвічі менші дози, або з меншою частотою. Повільніше титруйте

Серцева недостатність

  • Попередні дослідження припускають безпечність флуоксетину для цих пацієнтів
  • Лікування депресії за допомогою SSRI у пацієнтів з гострою ангіною або піля інфаркту міокарда може зменшити ризик кардіологічних подій і поліпшити виживання і настірй

Пацієнти похилого віку

  • Пацієнти похилого віку краще переносять менші дози
  • Знижує ризик суїциду в порівнянні з плацебо у віці 65 і більше

Діти та підлітки

  • Форма негайного вивільнення дозволена для лікування ОКР у віці 8–17р 

  • 8–17р: початкова доза 25 мг/добу перед сном; збільшувати по 25 мг/добу кожні 4-7 днів; максимум 200 мг/добу; дози понад 50 мг/добу слід розділити на 2 прийоми. Більшу дозу вводять перед сном. Попередні дані свідчать про ефективність у 
  • лікуванні тривожних розладів та депресії дітей та підлітків
  • Ретельно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відсутності лікування антидепресантами і обов’язково задокументуйте це в карті пацієнта
  • Регулярно спостерігайте за пацієнтами, особливо протягом перших кількох тижнів лікування
  • Використовуйте з обережністю, спостерігаючи за можливою активацією біполярного розладу та/або суїцидальних думок. Повідомте батьків або опікунів щодо цього ризику, щоб вони могли спостерігати за дітьми або підлітками

Вагітність

  • Контрловані дослідження не проводились на вагітних. 
  • Не рекомендований для застосування під час вагітності, особливо у першому триместрі. 
  • Тим не менше, безперервне лікування під час вагітності може бути необхідним, і не доведено, що це шкідливо для плода.
  • Під час пологів може бути більше кровотеч у матері та тимчасова дратівливість або седативний ефект у новонародженого. 
  • Необхідно зважити ризики при лікуванні (фетопатії у першому триместрі, пологи у третьому триместрі) для дитини проти ризиків відсутності лікування матері (рекурентна депресія).
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом вагітності.
  • Вплив SSRI на ранніх термінах вагітності може бути пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку дефектів септичної перетинки серця (абсолютний ризик невеликий). 
  • Застосування SSRI після 20 тижня вагітності може бути пов’язано з легеневою гіпертензією у новонароджених, хоча це не доведено. 
  • Вплив SSRI на пізніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії. 
  • У новонароджених які піддавалися впливу SSRI та SNRI наприкінці третього триместру, розвивалися ускладнення які потребували тривалої госпіталізації, дихальної підтримки та годування через зонд; зазначені симптоми відповідають прямій токсичній дії SSRI та SNRI або можливим симптомам відміни препарату які включають респіраторний дистрес синдром, ціаноз, апное, судомні напади, зміни температури тіла, дефіцит харчування, блювання, гіпоглікемію, гіпотонію, гіпертонію, тремор, нервовість та дратівливість і постійний плач.

Годування груддю

  • Певна кількість препарату була знайдена у грудному молоці.
  • Деяка кількість препарату може бути присутня в організми дитини яка вигодовується груддю від матері що приймає флувоксамін. 
  • Якщо дитина стає дратівливою або сонливою, годування груддю або приймання препарату слід відмінити. 
  • Післяпологовий період пов'язаний з високим ризиком депресії, особливо у жінок які мають депресивний епізод в анамнезі. Тому лікування може бути необхідним в кінці третого триместру, або одразу після народження дитини, щоб запобігти поверненню депресії у післяпологовому періоді. 
  • Необхідно зважувати ризики та переваги лікування антидепресантами проти відсутності лікування як для дитини так і для матері
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом періоду грудного вигодовування. 

Мистецтво психофармакології

Потенційно корисний для

  • Пацієнти зі змішаними тривожно-депресивними станами
  • Дженерик дешевше, ніж оригінальний препарат

 

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з СРК або множинними скаргами на ШКТ
  • Може знадобитися титрування дози і призначення двічі на добу

 

Основні симптоми – мішені

  • Депресивний настрій. 
  • Тривога 

Головне / Характерні особливості

  • Часто є препаратом вибору для лікування тривожності та  тивожно-депресивних розладів

  • Має деякі шлунково-кишкові ефекти відміни
  • Може мати меншу частоту статевої дисфункції, ніж інші СІЗЗС
  • Попередні дослідження показують, що флувоксамін ефективний при лікуванні обсесивно-компульсивних симптомів при шизофренії (у поєднанні з антипсихотичними препаратами)
  • Не схвалено FDA для лікування депресії, але широко використовується для лікування депресії в багатьох країнах
  • Пролонгована форма може краще переноситися ніж форма з негайним вивільненням
  • СІЗЗС можуть бути менш ефективними у жінок старше 50 років, особливо якщо вони не приймають естроген.
  • СІЗЗС можуть бути корисними при припливах під час перименопаузи у жінок.
  • Вплив на сигма-1 рецептори  може частково пояснити швидкий початок терапевтичного ефекту при тривожних розладах і
  • безсонні
  • Вплив на сигма-1 рецептори може пояснити потенційні переваги флувоксаміну у лікуванні психотичної депресії 
  • При лікуванні резистентної ОКР можливе обережне поєднання флувоксаміну і кломіпраміну 
  • Як правило, кломіпрамін (CMI), сильнодіючий SSRI, інтенсивно метаболізується до його активного метаболіту десметил-кломіпраміну (de-CMI), який є потужним блокатором зворотнього захоплення норадреналіну
  • Таким чином, активність препарату плазми зазвичай є більш норадренергічним (з вищим рівнем dе-CMI), ніж серотонінергічні
  • (з нижчими рівнями CMI)
  • Додавання інгібітора CYP450 1A2 (флувоксамін), блокує це перетворення і призводить до вищих рівнів CMI, ніж de-CMI
  • Таким чином, додавання флувоксаміну до CMI при резистентному до лікування ОКР може потужно посилювати серотонінергічну активність, не тільки завдяки флувоксаміну, але також завдяки сприятливій фармакокінетичній взаємодії, що інгібує CYP450 1A2. І таким чином  CMI маэ більш потужний серотонінергічний вплив

 

Джерела інформації:

  • Anderson   IM   .  Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of effi cacy and tolerability .  J Affect Disord   2000 ; 58 : 19 –36.    
  • Beasley   CM    Jr,    Ball   SG   ,    Nilsson   ME   , et al.  Fluoxetine and adult suicidality revisited: an updated meta-analysis using expanded data sources from placebo-controlled trials .  J Clin Psychopharmacol   2007 ; 27 (6): 682 –6.    
  • March   JS   ,    Silva   S   ,    Petrycki   S   , et al.  The treatment for adolescents with depression study (TADS): long-term effectiveness and safety outcomes .  Arch Gen Psychiatry   2007 ; 64 (10): 1132 –43.    
  • Wagstaff   AJ   ,    Goa   KL   .  Once-weekly fl uoxetine .  Drugs   2001 ; 61 : 2221 –8..

Назад до бази знань

нагору