Флуоксетин (FLUOXETINE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (S-RI)
  • SSRI (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну ); часто класифікується як антидепресант, але має не тільки антидепресивні властивості

Показання для застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Великий депресивний епізод (з 8 років)
  • Обсесивно-компульсивний розлад ОКР (з 7 років)
  • Передменструальний дисфоричний розлад (ПМДР)
  • Нервова булімія
  • Панічний розлад
  • Біполярна депресія [у поєднанні з оланзапіном (Symbyax)]
  • Стійка до лікування депресія [у поєднанні з оланзапіном (Symbyax)]
  • Соціальна фобія
  • Постравматичний стресовий розлад (ПТСР)

Механізм дії

  • Збільшує кількість серотоніну
  • Блокує зворотне захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер)
  • Десинситизація серотонінових  рецепторів, зокрема 1А ауторецепторів
  • Імовірно посилює серотонінову синаптичну передачу
  • Флуоксетин також має антагоністичні властивості щодо рецепторів 5НТ2С, що може посилити нейромедіацію норадреналіну та дофаміну

Коли починає працювати

  • Деякі пацієнти відчувають покращення сну та зниження тривоги майже одразу після початку лікування
  • Терапевтичний ефект зазвичай не починається одразу, дуже часто відтермінований на 2-4 тижні
  • Якщо терапевтичний ефект не спостерігається через 6-8 тижнів лікування депресії, то може бути необхідно підвищити дозу, або може означати що препарат не працює взагалі
  • Може працювати багато років, запобігаючи появі рецидивів

Якщо працює

  • Метою лікування є повна ремісія симптомів і запобігання рецидивів
  • Лікування зазвичай допомагає зменшити, або навіть повністю усунути симптоми але не вилікувати, оскільки симптоми можуть повернутися після припинення лікування
  • Продовжувати лікування допоки симптоми не зникнуть (ремісія) або суттєво зменшаться (ОКР, ПТСР)
  • Коли симптоми зникають, продовжувати лікування 1 рік після первинного депресивного епізоду
  • Після другого і наступних епізодів депресії може бути потрібне безстрокове лікування
  • Для лікування тривожного розладу та булемії також може бути необхідне безстрокове лікування

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають тільки часткову відповідь, коли частина симптомів покращується але решта прогресує (особливо безсоння, астенія та проблеми з концентрацією у лікуванні депресії)
  • Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію, бути резистентними до терапії
  • Деякі пацієнти після початкової відповіді на лікування  можуть давати рецидиви навіть якщо вони продовжують лікування
  • Розглянути можливість підвищення дози, перехід на інший препарат, або призначення відповідного препарату для підсилення
  • Розглянути можливість призначення психотерапії
  • Розглянути можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (соматичне захворювання, зловживання речовинами і т.д.)
  • У деяких пацієнтів може відзначатися виражена нестача ефективності через активацію прихованого або основного біполярного розладу, і потребують припинення лікування антидепресантами та призначення стабілізатора настрою

Стратегії підсилення дії

  • Тразадон особливо при безсонні
  • Бупропіон, міртазапін, рибоксетин або атомоксетин (додавати з обережністю і в знижених дозах, оскільки флуоксетин теоретично може знижувати рівень атомоксетину); використовувати комбінації антидепресантів з обережністю оскільки це може активувати біполярний розлад та суїцидальні наміри
  • Модафаніл, особливо для лікування апатії, сонливості і проблем з концентрацією
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотики при лікуванні біполярної депресії, психотичної депресії, резистентної до лікування депресії, або резистентних до лікування тривожних розладів
  • Флуоксетин спеціально вивчався в комбінації з оланзапіном (комбінація оланзапін-флуоксетин). ця комбінація має чудові результати у лікуванні біполярної депресії, стійкої до лікування уніполярної депресії та психотичної депресії
  • Бензодіазепіни
  • Якщо все інше не ефективне при лікуванні тривожних розладів, розгляньте можливість призначення габапентину або тіагабіну
  • Гіпнотики для лікування безсоння
  • Класично літій, буспірон або тиреоїдині гормони   

Додаткові обстеження

  • Не потрібні для соматично здорових пацієнтів

ПОБІЧНІ РЕАЦІЇ

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично, підвищуючи концентрацію серотоніну на серотонінових рецепторах в різних відділах мозку та органах, окрім тих де дія препарату терапевтична (наприклад небажана дія серотоніну у центрі сну викликає безсоня, побічні ефекті в ШКТ, діарею і т.д.)
  • Збільшення концентрації серотоніну може викликати зменшення вивільнення дофаміну і може сприяти емоційному сплощенню, когнітивному уповільненню та апатії у деяких пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій виникають зразу, але зазвичай минають через деякий час. Терапевтичні ефекти залишаються і підсилюються з часом
  • Унікальні властивості флуоксетину, як антагоністу рецепторів 5HT2C можуть викликати збудження, тривожність та небажану активацію, особливо на початку прийому препарату 

Побічні реакції

  • Сексуальна дисфункція (у чоловіків: затримка еякуляції, еректильна дисфункція; чоловіки та жінки: зниження статевого потягу, аноргазмія)
  • Шлунково-кишкові (зниження апетиту, нудота, діарея, закреп, сухість у роті)
  • ЦНС: безсоння або седація, тривога, тремор, головний біль, запаморочення
  • Пацієнти з діагностованим  або не діагностованим біполярним або психотичним розладом можуть бути більш вразливими  до активуючої на ЦНС при прійомі SSRI
  • Вегетативні (потіння)
  • Синці та рідко кровотечі
  • Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Рідко судомні напади
  • Рідко, перехід в манію
  • Рідко активація суїцидальних думок та поведінки (короткотривалі дослідження не показали підвищення ризику суїциду антидепресантів порівняно з плацебо після 24 років)

Збільшення маси тіла

  • Є повідомлення, але не очікується.
  • Можлива короткочасна втрата ваги. 

Седація

  • Є повідомлення, але не очікується.

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Якщо флуоксетин викликає активацію, приймайте вранці, щоб уникнути безсоння
  • Зменште дозу до 10 мг і дотримуйтеся цієї дози. При переносимості, та якщо зберігається терапевтичний ефект. Або розгляньте можливість збільшення до 20 мг або більше, якщо є переносимість, але не зберігається терапевтичний ефект при призначенні 10 мг
  • Через кілька тижнів перейти на інший, або призначити аугментуючий препарат. 

Аугментація побічних ефектів

  • Часто краще призначити інший SSRI або інший антидепресант з застосуванням стратегії аугментації при лікуванні побічних ефектів
  • Тразадон або гіпнотик при порушеннях сну
  • Бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафил при сексуальних дисфункціях
  • Бупропіон при емоційному сплощенні, когнітивному уповільненні або апатії
  • Міртазапін при порушеннях сну, тривозі та шлунково-кишкових побічних ефектах
  • Бензодіазепіни для корекції нервовості та тривоги, особливо на початку лікування та для тривожних пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій проходять залежать від часу (зявляются швидко після початку прийому, та від кожного підвищення дози, але проходять через деякий час)
  • Активація та тривога можуть означти активацію біполярного розладу, особливо змішаного дисфоричного біполярного розладу другог типу, активацію суїцидальних думок, і потребує додаткового призначення літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика. Та/або припинення лікування флуоксетином. 

Спосіб застосування та дози

Дозування

  • 20–80 мг при лікуванні депресії та тривожних розладів.
  • 60–80 мг при лікуванні булемії

Лікарські форма та дозування:

  • Капсули 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг.
  • Таблетки 10 мг.
  • Розчин 20 мг / 5 мл  у пляшці 120 мл.
  • Щотижнева капсула 90 мг. 

Спосіб застосування та дози

  • Лікування депресії та ОКР: початкова доза 20 мг / день вранці. Зазвичай чекають кілька тижнів, щоб оцінити ефекти препарату перед збільшенням дози. Максимальна добова доза 80 мг.
  • Лікування булімії: початкова доза 60 мг / день вранці. Деяким пацієнтам може знадобитися починати з меншої дози та підвищувати протягом декількох днів.

Поради щодо дозування

  • Тривалий період напіввиведення флуоксетину та його активних метаболітів означає, що зміна дози не буде повністю відображатися у плазмі протягом декількох тижнів, подовжуючи досягнення необхідного рівня в плазмі, та продовжуючи період припинення прийому препарату.
  • Як правило, флуоксетин призначають один раз на день, вранці, але можливе призначення в будь-який час доби.
  • Флуоксетин часто доступний в капсулах, а не в таблетках, тому не може бути поділений навпіл.
  • Інколи пацієнтам призначають понад 80 мг.
  • Флуоксетин у формі розчину - це найлегший спосіб для призначення доз нижче 10 мг, у випадках, коли пацієнти пагано переносять флуоксетин, або для дуже повільного титрування.
  • Для деяких пацієнтів призначення флуоксетину у формі щотижневих капсул може посилити комплаєнс.
  • Чим тривожніший і збудливіший пацієнт, тим нижча початкова доза, повільніше титрування і тим більша ймовірність потреби у супутньому препараті (наприклад тразодон або бензодіазепін).
  • Якщо в пацієнта нестерпна тривога, безсоння, збудження, акатизія або активація виникають або при прийомі препарату, або при припиненні прийому, розгляньте можливість активації біполярного розладу та перейдіть на стабілізатор настрою або атиповий антипсихотик. 

Передозування

  • Рідко летальні випадки при передозуванні. Пригнічення дихання, особливо при супутньому прийомі алкоголю.
  • Атаксія, седативний ефект, можливі судомні напади. 

Довготривале використання

  • Безпечний

Формування залежності

  • Ні

Як припинити лікування

  • Титрування рідко необхідне, оскільки концентрація флуоксетину повільно зменшується після негайного припинення (через тривалий період напіввиведення флуоксетину та його активних метаболітів). 

Фармакокінетика

  • Активний метаболіт (норфлуоксетин) має період напіввиведення 2 тижні.
  • Флуоксетин має період напіввиведення 2-3 дні.
  • Метаболізується CYP450 2D6.
  • Метаболізується CYP450 3A4

Взаємодія з іншими препаратами

  • Трамадол підвищує ризик судомних нападів у пацієнтів які приймають антидепресанти
  • Може підвищити рівень TCA у плазмі крові. З обережністю застосовувати у поєднанні з ТСА або при переході з ТСА на флуоксетин. 
  • При призначенні разом з ІМАО може спричинити смертельний „серотоніновий синдром”. Тому флуоксетин не слід призначати разом з ІМАО або протягом 14 днів після припинення прийому ІМАО.
  • Не призначайте ІМАО мінімум 5 тижнів після припинення прийому флуоксетину.
  • Може витіснити препарати, які міцно зв'язуються з білками (наприклад, варфарин).
  • У поєднанні з суматриптаном або, можливо, з іншими триптанами може спричинити слабкість, гіперрефлексію та порушення координації. Це вимагає ретельного спостереження за пацієнтом.
  • Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо у поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗЗ).
  • НПЗЗ можуть знизити ефективність СІЗЗС.
  • Інгібуючи CYP450 2D6 теоретично може впливати на знеболюючу дію кодеїну та підвищувати плазмову концентрацію деяких бета-блокаторів та атомоксетину.
  • Інгібуючи CYP450 2D6 флуоксетин теоретично може збільшити концентрацію тіоридазину та спричинити небезпечні серцеві аритмії.
  • Може зменшити кліренс діазепаму або тразодону, тим самим збільшує їх концентрацію.
  • Інгібуючи CYP450 3A4 може підвищити рівень альпразоламу, буспірону та триазоламу.
  • Інгібуючи CYP450 3A4 флуоксетин теоретично може збільшити концентрацію певних холестеринів, що знижують рівень інгібіторів HMG CoA-редуктази, особливо симвастатину, аторвастатину та ловастатину, але не правастатину або флувастатину. Це збільшить ризик рабдоміолізу. Таким чином, потрібно обережно одночасно призначати флуоксетин разом з певними інгібіторами HMG CoA-редуктази. 
  • Інгібуючи CYP450 3A4 флуоксетин теоретично може збільшити концентрацію пімозиду та спричинити подовження інтервалу QTc та небезпечні серцеві аритмії. 

Інші застереження

  • Додавати або почитани лікування новим антидепресантом с обережністю протягом мінімум 5 тижнів після припинення лікування флуоксетином. 
  • Призначати з обережністю пацієнтам з судомними нападами в анамнезі
  • Призначати з обережністю пацієнтам з біполярним розладом. Або призначати разом із стабілізаторами настрою. 
  • Лікуючи дітей, обережно зважувати можливі ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг лікування не антидепресантами. Обов'язково документуйте це в історії хвороби.
  • Інформуйте пацієнтів та їх доглядачів о можливих побічних ефектах і рекомендуйте негайно повідомляти про подібні симптоми. 
  • Відстежуйте наявність та активацію суїцидальних переживань особливо у дітей та підлітків.    

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає тіорідазін
  • Якщо пацієнт приймає тамоксіфен
  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО
  • Якщо пацієнт приймає пімозід
  • Якщо у пацієнта доведена алергія на флуоксетин

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Коригування дози не потрібно. 
  • Не виводиться шляхом гемодіалізу. 

Печінкова недостатність

  • Призначати удвічі менші дози, або з меншою частотою. 

Серцева недостатність

  • Попередні дослідження припускають безпечність флуоксетину для цих пацієнтів
  • Лікування депресії за допомогою SSRI у пацієнтів з гострою ангіною або піля інфаркту міокарда може зменшити ризик кардіологічних подій і поліпшити виживання і настірй

Пацієнти похилого віку

  • Пацієнти похилого віку краще переносять менші дози
  • У пацієнтів похилого віку підвишений ризик розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону
  • Знижує ризик суїциду в порівнянні з плацебо у віці 65 і більше

Діти та підлітки

  • Обережно зважувати можливі ризики та переваги лікування антидепрессантами у дітей. Та задокументуйте це у історії хвороби пацієнта
  • Регулярно стежте за пацієнтами молодого віку, особливо в перші кілька тижнів лікування
  • Призначайте флуоксетин дітям з обережністю, спостерігайте за можливою активацію біполярного розладу та/або суїцидальних думок. Інформуйте батьків або опікунів о цих ризиках щоб вони допомогали спостерігати за дитиною або підлітком
  • Офіційно не схвалений, але попередні висновки припускають ефективність у дітей та підлітків з ОКР, соціальними фобіями або депресією
  • Затверджений для ліквання ОКР та депресії
  • Підлітки часто отримують дози для дорослих, але трохи нижчі, ніж для дітей
  • Діти, які приймають флуоксетин, можуть повільніше рости

Вагітність

  • Контрловані дослідження не проводились на вагітних. 
  • Не рекомендований для застосування під час вагітності, особливо у першому триместрі. 
  • Тим не менше, безперервне лікування під час вагітності може бути необхідним, і не доведено, що це шкідливо для плода.
  • У поточні реєстрах пацієнтів-дітей, матері яких приймали флуоксетин під час вагітності, не виявляють несприятливих наслідків. 
  • Під час пологів може бути більше кровотеч у матері та тимчасова дратівливість або седативний ефект у новонародженого. 
  • Необхідно зважити ризики при лікуванні (фетопатії у першому триместрі, пологи у третьому триместрі) для дитини проти ризиків відсутності лікування матері (рекурентна депресія).
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом вагітності.
  • Вплив SSRI на ранніх термінах вагітності може бути пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку дефектів септичної перетинки серця (абсолютний ризик невеликий). 
  • Застосування SSRI після 20 тижня вагітності може бути пов’язано з легеневою гіпертензією у новонароджених, хоча це не доведено. 
  • Вплив SSRI на пізніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії. 
  • У новонароджених які піддавалися впливу SSRI та SNRI наприкінці третього триместру, розвивалися ускладнення які потребували тривалої госпіталізації, дихальної підтримки та годування через зонд; зазначені симптоми відповідають прямій токсичній дії SSRI та SNRI або можливим симптомам відміни препарату які включають респіраторний дистрес синдром, ціаноз, апное, судомні напади, зміни температури тіла, дефіцит харчування, блювання, гіпоглікемію, гіпотонію, гіпертонію, тремор, нервовість та дратівливість і постійний плач.

Годування груддю

  • Певна кількість препарату була знайдена у грудному молоці.
  • Деяка кількість препарату може бути присутня в організми дитини яка вигодовується груддю від матері що приймає флуоксетин. 
  • Якщо дитина стає дратівливою або сонливою, годування груддю або приймання препарату слід відмінити. 
  • Післяпологовий період пов'язаний з високим ризиком депресії, особливо у жінок які мають депресивний епізод в анамнезі. Тому лікування може бути необхідним в кінці третого триместру, або одразу після народження дитини, щоб запобігти поверненню депресії у післяпологовому періоді. 
  • Необхідно зважувати ризики та переваги лікування антидепресантами проти відсутності лікування як для дитини так і для матері
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом періоду грудного вигодовування. 

Мистецтво психофармакології

Потенційно корисний для

  • Пацієнти з атиповою депресією (при наявності гіперсомнії, підвищеного апетиту).
  • Пацієнти з сильною втомою.
  • Пацієнти з супутніми харчовими та афективними розладами.
  • Дженерік коштує дешевше.
  • Пацієнти, яким бажаний щотижневий прийом.
  • Діти з ОКР або депресією. 

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з анорексією.
  • Початкове лікування у тривожних, збуджених пацієнтів.
  • Початкове лікування при важких розладах сну. 

Основні симптоми – мішені

  • Депресивний настрій. 
  • Зниження енергії, мотивації та інтересу.
  • Тривога (насправді, може посилити тривогу, особливо короткочасну).
  • Порушення сну, як безсоння, так і гіперсомнія (з часом, але насправді може спричинити безсоння, особливо короткочасне)

Головне / Характерні особливості

  • Може бути препаратом першої лінії для лікування атипової депресії (наприклад, з гіперсомнією, гіперфагією, зниженим рівнем енергії, реактивністю настрою).
  • Подумайте про те, щоб уникати ажітованого безсоння.
  • Може спричинити когнітивне та афективне «сплощення».
  • Не так добре переноситься, як деякі інші СІЗЗС у лікуванні панічного розладу та інших тривожних розладів, особливо на початку прийому, якщо не проводиться аугментація із такими препаратами як бензодіазепіни або тразодон.
  • Тривалий період напіввиведення, особливо у активного метаболіту.
  • Вплив на рецептори 5HT2C може пояснити активізуючі властивості флуоксетину.
  • Вплив на рецептори 5HT2C можуть частково пояснити ефективність флуоксетину в поєднанні з оланзапіном при лікуванні біполярніої депресії та стійкіої до лікування депресії, оскільки обидва препарати мають цю властивість.
  • Для лікування статевої дисфункції можна використовувати бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафіл, або перейти на не СІЗЗС (наприклад, бупропіон або міртазапін).
  • Розлади настрою можуть бути пов’язані з порушеннями харчування (особливо у дівчат підліткового віку) і успішно лікуватись флуоксетином.
  • СІЗЗС можуть бути менш ефективними у жінок старше 50 років, особливо якщо вони не приймають естроген.
  • СІЗЗС можуть бути корисними при припливах під час перименопаузи у жінок.
  • Депресія у деяких жінок у постменопаузі краще лікується флуоксетином у поєднанні з естрогеном, ніж при використанні тільки флуоксетину.
  • Якщо відсутня адекватна терапевтична реакція на флуоксетин у людей похилого віку, розгляньте можливість легких когнітивних порушень або хвороби Альцгеймера.
  • СІЗЗС не можуть викликати ремісію депресії у багатьох пацієнтів, так як у деяких інших класів антидепресантів (наприклад, SNRI).
  • Одна таблетка, що містить флуоксетин та оланзапін, доступна для комбінованого лікування біполярної депресії, психотичної депресії та стійкої до лікування уніполярної депресії

Джерела інформації:

  • Anderson   IM   .  Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of effi cacy and tolerability .  J Affect Disord   2000 ; 58 : 19 –36.    
  • Beasley   CM    Jr,    Ball   SG   ,    Nilsson   ME   , et al.  Fluoxetine and adult suicidality revisited: an updated meta-analysis using expanded data sources from placebo-controlled trials .  J Clin Psychopharmacol   2007 ; 27 (6): 682 –6.    
  • March   JS   ,    Silva   S   ,    Petrycki   S   , et al.  The treatment for adolescents with depression study (TADS): long-term effectiveness and safety outcomes .  Arch Gen Psychiatry   2007 ; 64 (10): 1132 –43.    
  • Wagstaff   AJ   ,    Goa   KL   .  Once-weekly fl uoxetine .  Drugs   2001 ; 61 : 2221 –8..
нагору