Іміпрамін (IMIPRAMINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення cеротоніну та норадреналіну (SN-RI, ІЗЗСН)
  • Трициклічний антидепресант (TCA).
  • Інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. 

Показання для застосування

(Виділеним шрифтом - показання ухвалені FDA)

  • Депресія
  • Енурез
  • Тривога
  • Безсоння
  • Невропатичний біль / хронічний біль
  • Стійка до лікування депресія
  • Катаплексичний синдром

Механізм дії

  • Підсилює нейромедіацію серотоніну та норадреналіну. Блокує насос зворотного захоплення серотоніну (транспортер серотоніну), імовірно збільшуючи серотонінергічну нейромедіацію.
  • Блокує насос зворотного захоплення норадреналіну (транспортер норадреналіну), імовірно, збільшуючи норадренергічну нейромедіацію.
  • Імовірно, десенсибілізує як рецептори серотоніну 1А, так і бета-адренергічні рецептори.
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у лобовій корі, в якій переважно відсутні транспортери дофаміну, іміпрамін може посилити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку.
  • Може бути ефективним при лікуванні енурезу через його антихолінергічні властивості.

Коли починає діяти

  • Може мати негайний терапевтичний ефект при лікуванні безсоння або тривоги.
  • Початок терапевтичних дій зазвичай відкладається на 2–4 тижні.
  • Якщо терапевтичний ефект не спостерігається протягом 6–8 тижнів при лікуванні депресії, може знадобитися збільшення дози або призначення іншої терапії.
  • Може продовжувати працювати протягом багатьох років для запобігаючи рецидиву симптомів.

Якщо діє

  • Метою лікування депресії є повне зникнення наявних симптомів, а також попередження рецидивів.
  • Метою лікування хронічного невропатичного болю є максимально зменшити симптоми, особливо в поєднанні з іншими методами лікування.
  • Лікування депресії найчастіше зменшує або навіть усуває симптоми, але не лікує, оскільки симптоми можуть повторюватися після припинення прийому препарату.
  • Лікування хронічного невропатичного болю може зменшити симптоми, але рідко повністю їх усуває і не лікує, оскільки симптоми можуть повторюватися після припинення прийому.
  • Продовжуйте лікування депресії до тих пір, поки всі симптоми не зникнуть (ремісія).
  • Коли симптоми депресії зникнуть, продовжуйте лікування протягом 1 року після першого епізоду депресії.
  • Після другого та наступних епізодів депресії лікування може бути пожіттєвим.
  • Застосування іміпраміну при лікуванні тривожних розладів та хронічного болю також може бути пожиттєвим, але тривале лікування недостатньо вивчене в цих умовах. 

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають лише часткову відповідь, коли деякі симптоми поліпшуються, а інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією)
  • Інші пацієнти можуть не відповідати на лікування, іноді вони називаються резистентними до лікування або рефрактерними
  • У деяких пацієнтів із депресією з позитивною початковою відповіддю на лікування може виникати рецидив, навіть якщо вони продовжують лікування
  • Розгляньте збільшення дози, перехід на інше лікування або додавання препарату аугментації. 
  • Розгляньте можливість початку психотерапії у лікуванні депресії або або гіпноз для лікування болю. 
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або супутнього стану (наприклад, соматичної хвороби, зловживання психоактивними речовинами тощо)
  • Розгляньте можливість недостатності комплаєнсу та проконсультуйте пацієнта
  • У деяких пацієнтів може спостерігатись втрата ефективності через активацію латентного або основного біполярного розладу, що вимагає припинення лікування антидепресантом та переходу на стабілізатор настрою

Найкращі стратегії аугментації терапії

  • Літій, буспірон, гормони щитовидної залози (при лікуванні депресії).
  • При лікуванні хронічного болю: габапентин, тіагабін, інші протисудомні засоби, навіть опіати, якщо це роблять фахівці, ретельно спостерігаючи у важких випадках. 

Додаткові обстеження

  • ЕКГ перед початком терапії іміпраміном рекомендується пацієнтам старше 50 років.
  • Оскільки трициклічні та тетрациклічні антидепресанти часто призводять до збільшення ваги, перед початком лікування зважте всіх пацієнтів та визначте, чи має пацієнт надмірну вагу (ІМТ 25,0–29,9) чи ожиріння (ІМТ ≥30).
  • Перш ніж давати препарат, який може спричинити збільшення ваги пацієнту із надмірною вагою або ожирінням, визначте, чи є у пацієнта діабет (глюкоза в плазмі натще 100–125 мг / дл), цукровий діабет (глюкоза натще> 126 мг / дл).
  • Під час лікування контролюйте вагу та ІМТ.
  • Призначаючи препарат пацієнту, який набрав > 5% від початкової ваги, розгляньте можливість наявного діабету або дисліпідемії або призначте інший антидепресант.
  • ЕКГ може бути корисними для окремих пацієнтів (наприклад, для тих, хто має особистий або сімейний анамнез з подовженням QTc, серцеві аритмії, недавній інфаркт міокарда або декомпенсовану серцеву недостатність. ЕКГ моніторинг також корисний пацієнтам, які приймають препарати, що подовжують інтервал QTc, такі як пімозид, тіоридазин, деякі антиаритмічні засоби, моксифл оксацин або сапрофлоксацин.
  • Пацієнтам з ризиком електролітних порушень (наприклад, пацієнтам, які перебувають на діуретичній терапії) слід проводити базові та періодичні вимірювання калію та магнію в сироватці крові

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Антихолінергічна активність може пояснити седативні ефекти, сухість у роті, запор та погіршення зору.
  • Седативні ефекти та збільшення ваги можуть бути зумовлені антигістамінними властивостями.
  • Блокада альфа-1-адренергічного рецепторів може пояснити запаморочення, седацію та гіпотонію.
  • Серцеві аритмії та сдомні напади, особливо при передозуванні, можуть бути спричинені блокадою іонних каналів. 

Звертати увагу на побічні реакції

  • Нечіткість зору, закрепи, затримка сечі, підвищений апетит, сухість у роті, нудота, діарея, печія, незвичний смак у роті, збільшення ваги.
  • Втома, слабкість, запаморочення, седативний ефект, головний біль, тривога, нервозність.
  • Статева дисфункція, пітливість

Побічні реакції, загрозливі для життя

  • Паралітичний ілеус, гіпертермія (антихолінергічні засоби разом з TCA).
  • Знижений поріг судомної активності і рідкісні  судомні напади.
  • Ортостатична гіпотензія, раптова смерть, аритмії, тахікардія.
  • Подовження інтервалу QTc.
  • Печінкова недостатність, екстрапірамідні симптоми.
  • Підвищений внутрішньоочний тиск, посилення психотичних симптомів.
  • Рідкісна індукція манії.
  • Рідкісна активація суїцидальних думок та поведінки (суїцидальність) (короткочасні дослідження не показали збільшення ризику суїцидальності при використанні антидепресантів порівняно з плацебо після 24 років). 

Збільшення ваги

  • Багато досвіду та / або може бути значною.
  • Може підвищити апетит і потяг до вуглеводів. 

Седація

  • Багато досвіду та / або може бути значною.
  • При тривалому застосуванні може розвинутися толерантність до седативного ефекту

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати. Чекати. Чекати
  • Знизити дозу
  • Призначте SSRI або новіший антидепресант

Кращі агенти для корекції побічних ефектів

  • Більшість побічних ефектів не можна зменшити за допомогою аугментуючого препарату

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 50-150 мг / добу

Лікарські форми

  • Капсули 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг.
  • Таблетки 10 мг, 25 мг, 50 мг. 

Як призначати

  • Початкова доза 25 мг / добу перед сном. Підвищувати на 25 мг кожні 3-7 днів.
  • 75–100 мг / добу один раз на день або в розділених дозах. Поступово збільшувати добову дозу для досягнення бажаних терапевтичних ефектів. Призначати перед сном для кращого седативного ефекту та вранці при симптомах безсоння. Максимальна добова доза 300 мг / добу. 

Поради щодо призначення

  • Якщо призначають один раз надобу, іміпрамін призначають перед сном через його седативні властивості.
  • Якщо іміпрамін призначають у розділених дозах, найбільшу дозу слід давати перед сном через седативні властивості.
  • Якщо пацієнти відчувають кошмари, призначайте у розділених дозах і не давайте великої дози перед сном.
  • Пацієнтам, які лікують хронічний біль, можуть знадобитися менші дози. Капсули Тофраніл-ПМ (r) (іміпрамін памоат) по 100 та 125 мг містять барвник тартразин, який може викликати алергічні реакції. Також алергічні реакціії можуть виникати у пацієнтів які реагують на аспірин. 
  • Якщо в пацієнта нестерпна тривога, безсоння, збудження, акатизія або активація виникають або при прийомі препарату, або при припиненні прийому, розгляньте можливість біполярного розладу та призначте стабілізатор настрою або атиповий антипсихотик. 

Передозування

  • Можливі летальні випадки; судоми, порушення серцевого ритму, важка гіпотонія, депресія ЦНС, кома, зміни ЕКГ

Довготермінове використання

  • Безпечне

Формування звикання та залежності

  • Немає

Як припинити

  • Поступово знижувати дози, щоб уникнути ефекту відміни 
  • Навіть при поступовому зменшенні дози деякі симптоми абстиненції можуть проявитися протягом перших 2 тижнів.
  • Багато пацієнтів переносять 50% зниження дози на 3 дні, потім ще на 50% знижують на 3 дні, а потім припиняють
  • Якщо в процесі припинення з'являються симптоми відміни, підвищуйте дозу, щоб зупинити симптоми, а потім відновлюйте зменшення значно повільніше

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 2D6 та 1A2.
  • Метаболізується до активного метаболіту, дезипраміну, переважно інгібітора зворотного захоплення норадреналіну, шляхом деметилювання через CYP450 1A2
  • Харчування не впливає на всмоктування

Взаємодія ліків

  • Трамадол підвищує ризик судом у пацієнтів, які приймають ТЦА.
  • Застосування ТСА з антихолінергічними препаратами може призвести до паралітичного ілеусу або гіпертермії.
  • Флуоксетин, пароксетин, бупропіон, дулоксетин та інші інгібітори CYP450 2D6 можуть збільшити концентрацію ТСА.
  • Флувоксамін, інгібітор CYP450 1A2, може зменшити перетворення іміпраміну в десметиліміпрамін (дезіпрамін) і збільшити концентрацію іміпраміну в плазмі крові.
  • Циметидин може підвищувати концентрацію TCA у плазмі крові та спричиняти антихолінергічні симптоми.
  • Фенотіазини або галоперидол можуть підвищувати концентрацію TCA у крові.
  • Може змінити дію антигіпертензивних препаратів. Може пригнічувати гіпотензивний ефект клонідину.
  • Застосування із симпатоміметичними препаратами може посилити симпатичну активність.
  • Метилфенідат може інгібувати метаболізм ТЦА.
  • Активація та збудження, особливо після заміни або додавання антидепресантів, можуть представляти ризик індукції біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного стану II, що іноді асоціюється із суїцидальними намірами, і вимагає додавання літію, стабілізатора настрою або атипового антипсихотика та / або відміни іміпраміну

Інші важливі застереження

  • Додавайте або призначайте інші антидепресанти з обережністю протягом 2 тижнів після припинення прийому іміпраміну.
  • Як правило, не слід застосовувати разом з інгібіторами МАО, у тому числі через 14 днів після припинення прийому МАО. Не призначайте ІМАОІпротягом щонайменше 5 періодів напіввиведення (5–7 днів для більшості препаратів) після припинення прийому іміпраміну.
  • З обережністю застосовувати пацієнтам із судомними нападами, затримкою сечі, закритокутовою глаукомою, гіпертиреозом.
  • TCA можуть збільшувати інтервал QTc, особливо при токсичних дозах, що може бути досягнуто не тільки передозуванням, але і комбінуванням з препаратами, що пригнічують його метаболізм через CYP450 2D6, потенційно спричиняючи аритмію типу torsade de pointes або раптову смерть.
  • Оскільки TCA можуть подовжувати інтервал QTc, застосовуйте з обережністю пацієнтам, які страждають брадикардією або які приймають препарати, що можуть викликати брадикардію (наприклад, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, клонідин, наперстянка).
  • Оскільки ТЦА можуть подовжувати інтервал QTc, застосовуйте з обережністю пацієнтам, які страждають гіпокаліємією та / або гіпомагніємією або які приймають препарати, що можуть викликати гіпокаліємію та / або магнезіємію (наприклад, діуретики, стимулюючі проносні засоби, внутрішньовенне введення амфотерицину В, глюкокортикоїди, тетракозактид).
  • Під час лікування дітей ретельно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування щодо ризиків та переваг нелікування антидепресантами та обов’язково зафіксуйте це в історії хвороби пацієнта.
  • Попередьте пацієнтів та їхніх доглядачів про можливість активації побічних ефектів та порадьте негайно повідомити про такі симптоми.
  • Необхідний ретельний моніторинг пацієнтів щодо активації суїцидальних думок, особливо у дітей та підлітків. 

Не призначати

  • Якщо пацієнт одужує від інфаркту міокарда.
  • Якщо пацієнт приймає засоби, здатні значно подовжити інтервал QTc (наприклад, пімозид, тіоридазин, вибрані антиаритмічні засоби, моксифлоксацин, спарфлоксацин).
  • Якщо в анамнезі є подовження QTc або аритмія серця, нещодавній гострий інфаркт міокарда, декомпенсована серцева недостатність.
  • Якщо пацієнт приймає препарати, що інгібують метаболізм ТСА, включаючи інгібітори CYP450 2D6, крім фахівця під ретельним спостереженням.
  • Якщо функція CYP450 2D6 знижена, наприклад, у пацієнтів із поганими метаболізаторами 2D6, крім призначення фахівцями у та у низьких дозах.
  • Якщо є доведена алергія на іміпрамін, дезіпрамін або лофепрамін

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Застосовувати з обережністю, можливо у нижчих дозах. 

Печінкова недостатність

  • Застосовувати з обережністю, можливо у нижчих дозах.

Серцева недостатністіь

  • Рекомендується ЕКГ перед призначенням іміпраміну.
  • Є повідомлення, що ТЦА спричиняють аритмії, подовження часу провідності, ортостатичну гіпотензію, синусову тахікардію та серцеву недостатність, особливо при хворому серці.
  • Є повідомлення про інфаркт міокарда та інсульт при використанні TCA.
  • TCA викликають подовження інтервалу QTc, що може посилюватися вже існуючою брадикардією, гіпокаліємією, вродженим або набутим подовженим інтервалом QTc. Це слід оцінювати перед призначенням іміпраміну.
  • З обережністю використовувати іміпрамін при одночасному призначенні ліків, які можуть призвести до тривалої брадикардії, гіпокаліємії, уповільнення серцевої провідності або подовженого інтервалу QTc.
  • Уникайте TCA у пацієнтів з подовженням QTc в анамнезі, недавнім гострим інфарктом міокарда та декомпенсованою серцевою недостатністю.
  • TCA можуть спричинити стійке збільшення ЧСС у пацієнтів з ішемічною хворобою серця і можуть погіршити (зменшити) варіабельність серцевого ритму, що є незалежним ризиком смертності в серцевих популяціях.
  • Оскільки СІЗЗС можуть покращити (збільшити) варіабельність серцевого ритму у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, і можуть покращити виживання, а також настрій у пацієнтів з гострою стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда, це кращі препарати для серцевої популяції, ніж трициклічні / тетрациклічні антидепресанти.
  • Співвідношення ризик / користь може не виправдовувати використання ТСА при серцевих порушеннях. 

Літні люди

  • Деякі пацієнти можуть переносити менші дози краще
  • Зниження ризику суїцидальності при використанні антидепресантів порівняно з плацебо у віці 65 років і старше

Діти та підлітки

  • Обережно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування від ризиків та переваг відмови від антидепресантів та обов'язково документуйте це в документації пацієнта
  • Регулярно відстежуйте стан пацієнта, особливо протягом перших декількох тижнів лікування
  • Використовуйте з обережністю, спостерігаючи за активацією відомих або невідомих біполярних розладів та / або суїцидальних міркувань та інформуйте батьків або опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за дітьми або підлітками
  • При лікуванні енурезу використовується від 6 років і старше. Після досягнення 12 років іміпррамін може використовуватися для лікування інших розладів.
  • ТСА продемонструвалі низьку ефективність при лікуванні депресивних розладів у дітей та підлітків. 
  • Може використовуватися для лікування гіперактивної / імпульсивної поведінки.
  • Деякі випадки раптової смерті мали місце у дітей, які приймали ТЦА.
  • Підлітки: початкова доза 30–40 мг / добу. Максимальна добова доза 100 мг / добу.
  • Діти: початкова доза 1,5 мг / кг на добу. Максимальна добова доза 5 мг / кг на добу.
  • Функціональний енурез: 50 мг / день (вік 6–12 років) або 75 мг / день (після 12 років). 

Вагітність

  • Контрольовані дослідження не проводилися у вагітних жінок
  • Іміпрамін перетинає плаценту.
  • Слід призначати іміпрамін лише тоді, коли потенційні вигоди перевищують потенційні ризики.
  • Є повідомлення про побічні ефекти у немовлят, матері яких приймали ТЦА (млявість, симптоми абстиненції, вади розвитку плода).
  • Оцініть співвідношенням ризик / користь призначення антидепресантів у вагітних жінок. 

Годування груддю

  • Деяка кількість препарату була знайдена материнському грудному молоці. 
  • Рекомендується або припинити прийом препарату або перейти на штучне вигоовування.
  • Безпосередній післяпологовий період - це час високого ризику розвитку депресії, особливо у жінок, у яких були депресивні епізоди, тому, можливо, доведеться відновити прийом препарату наприкінці третього триместру або після пологів, щоб запобігти рецидиву в післяпологовому періоді.
  • Потрібно зважувати користь грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами в порівнянні з відсутністю лікування.
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Пацієнти з безсонням.
  • Важка або стійка до лікування депресія.
  • Пацієнти з енурезом. 

Потенційно не підходить

  • Діти та пацієнти похилоого віку.
  • Пацієнти, стурбовані збільшенням ваги.
  • Серцеві хворі. 

Основні симптоми-мішені

  • Пригнічений настрій.
  • Хронічний біль. 

Головні тези

  • Колись був одним із найбільш широко призначених засобів проти депресії.
  • Мабуть, найбільш вподобаний TCA для лікування енурезу у дітей.
  • Деякі переваги призначення іміпіміну, у порівнянні з іншими ТЦА для лікування енурезу базується більше на техніці та емпіричному клінічному досвіді, ніж на порівняльних клінічних випробуваннях з іншими ТСА.
  • TCA більше не вважаються першою лінією лікування депресії через їх побічні ефекти.
  • TCA можуть посилити психотичні симптоми.
  • Слід уникати алкоголю через адитивні ефекти на ЦНС.
  • Пацієнти з низькою вагою можуть бути більш сприйнятливими до серцево-судинних побічних ефектів.
  • Діти, пацієнти з неадекватною гідратацією та пацієнти із серцевими захворюваннями можуть бути більш сприйнятливими до TCA-індукованої кардіотоксичності, ніж здорові дорослі.
  • Тільки для фахівців: хоча загалом заборонено, героїчним, але потенційно небезпечним лікуванням пацієнтів з важкою стійкістю до лікування є надання трициклічного / тетрациклічного антидепресанту, крім кломіпраміну, одночасно з ІМАО для пацієнтів, які не реагують на численні інші антидепресанти.
  • Якщо обраний цей варіант, розпочніть ІМАО разом з трициклічним / тетрациклічним антидепресантом одночасно у низьких дозах після відповідного вимивання препарату, а потім по черзі збільшуйте дози цих засобів кожні кілька днів (до тижня), як це допускається.
  • Незважаючи на те, що для запобігання гіпертонічним кризам та серотоніновому синдрому необхідно дотримуватися дуже суворих дієтичних та супутніх обмежень щодо прийому препаратів, найпоширенішими побічними ефектами комбінацій ІМАОІ та трициклічних або тетрациклічних можуть бути збільшення ваги та ортостатична гіпотензія.
  • Пацієнти, які перебувають на терапії ТСА, повинні пам’ятати, що у них можуть спостерігатися такі симптоми, як світлочутливість або синьо-зелена сеча.
  • SSRI можуть бути ефективнішими, ніж TCA у жінок, а TCA можуть бути ефективнішими, ніж SSRI у чоловіків.
  • Оскільки трициклічні / тетрациклічні антидепресанти є субстратами для CYP450 2D6, і 7% населення (особливо кавказці) можуть мати генетичний варіант, що призводить до зниження активності 2D6, такі пацієнти можуть не переносити нормальні дози трициклічних / тетрациклічних антидепресантів і можуть потребувати нижчих доз.
  • Для виявлення цього генетичного варіанту може бути необхідним проведення фенотипового тестування перед призначенням трициклічного / тетрациклічного антидепресанту, особливо у вразливих групах населення, таких як діти, люди похилого віку, серцеві хворі та групи, які отримують супутнє лікування.
  • Пацієнти, які, здається, мають надзвичайно важкі побічні ефекти при нормальних або низьких дозах, можуть мати цей фенотиповий варіант CYP450 2D6 і вимагати низьких доз або призначення іншого антидепресанту, який не метаболізується 2D6

Використані джерела

  1. http://stahlonline.cambridge.org/
  2. Anderson    IM   .   Meta-analytical  studies  on  new antidepressants .   Br  Med  Bull    2001 ; 57 : 161 –78.    
  3. Anderson    IM   .   Selective  serotonin  reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of effi cacy and tolerability .   J Aff Disorders    2000 ; 58 : 19 –36.    
  4. Preskorn    SH   .   Comparison  of  the  tolerability  of bupropion, fl uoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine .   J Clin Psychiatry    1995 ; 56 (Suppl  6): S12 –21.    
  5. Workman    EA   ,     Short    DD   .   Atypical antidepressants versus imipramine in the treatment of major depression: a meta-analysis .  J  Clin  Psychiatry    1993 ; 54 : 5 –12.
нагору