Амісульприд (AMISULPRIDE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: антагоніст дофамінових рецепторів (D-RAn)
  • Атиповий антипсихотик (бензамід; вірогідно дофаміновий стабілізатор та дофаміновий частковий агоніст)

Показання для застосування

(виділеним шрифтом схвалено FDA)

  • Шизофренія, гостра та хронічна (за межами США, особливо в Європі)
  • Дистимія

Механізм дії

  • Теоретично блокує пресинаптичні дофамінові D2-рецептори у малих дозах
  • Теоретично блокує постсинаптичні дофамінові D2-рецептори у великих дозах
  • Може бути частковим агоністом дофамінових D2-рецепторів, які теоретично можуть зменшувати вивільнення дофаміну, коли концентрація дофаміну велика та збільшувати вихід дофаміну, коли концентрація дофаміну низька
  • Блокує дофамінові D3-рецептори, що може сприяти його клінічній дії
  • На відміну від інших атипових антипсихотиків, амісульпрід не взаємодіє з серотоніновими 2А або 1А рецепторами
  • Не є антагоністом 5НТ7 рецепторів та серотонінових 2В рецепторів, що може сприяти антидепресивному ефекту

Коли починає діяти

  • Психотичні симптоми та симптоми манії можуть покращуватись через 1 тиждень, але необхідно декілька тижнів для досягнення повного ефекту на поведінкові та когнітивні розлади та для афективної стабілізації
  • Класично рекомендується як мінімум 4-6 тижнів для оцінки ефективності препарату, але на практиці деякі пацієнти потребують понад 16-20 тижнів для отримання доброї відповіді на лікування, особливо когнітивних симптомів

Якщо діє

  • Часто зменшує позитивні симптоми шизофренії але не усуває їх цілком
  • Може покращувати негативні симптоми, такі як агресія, когнітивні та афективні симптоми шизофренії
  • Більшість пацієнтів які страждають на шизофренію не досягають повної ремісії хворобливих симптомів, але переважно симптоми зменшуються на третину
  • Однак 5-15% пацієнтів хворих на шизофренію можуть відчувати загальне покращення більше ніж як на 50-60%, особливо коли стабільно отримують лікування понад рік
  • Такі пацієнти розглядаються як такі що чудово відповідають на терапію, оскільки добре себе почувають, можуть бути працевлаштовані, жити незалежно та підтримувати довготривалі стосунки
  • Продовжуйте лікування допоки не досягнете плато покращення
  • Після досягнення «плато» продовжуйте лікування як мінімум ще рік після першого психотичного епізоду
  • Для другого та наступних психотичних епізодів лікування повинне бути продовжено на невизначений термін
  • Навіть для першого психотичного епізоду бажано продовжувати лікування на невизначений термін щоб уникнути наступних епізодів

Якщо не працює

  • Спробуйте інший атиповий антипсихотик (рисперидон, оланзапін, кветіапін, зіпразидон, паліперидон, амісульприд, азенапін, ілоперидон, луразидон)
  • Якщо монотерапія двома і більше антипсихотиками не ефективна, розглянути застосування клозапіну
  • Деякі пацієнти можуть потребувати лікування конвенційними антипсихотиками
  • Якщо перша лінія атипових антипсихотиків не ефективна, слід розглянути необхідність підвищення дози, або аугментації вальпроатом або ламотріджином
  • Розглянути можливість невиконання призначень пацієнтом або непереносимість, та перейти на інший препарат з меншою кількістю побічних ефектів, або призначити антипсихотик якій можна вводити інь'єкційно у депонованій формі
  • Розглянути початок реабілітації та психотерапії як когнітивного навчання
  • Розглянути можливість супутнього зловживання психоактивними речовинами

Стратегії підсилення

при частковій відповіді або резистентності до терапії

  • Вальпроєва кислота (вальпроат, дівальпроекс, дівальпроекс ER)
  • Аугментація амісульприду систематично не досліджена
  • Інші стабілізатори настрою - антиконвульсанти (карбамазепін, окскарбазепін, ламотріджин)
  • Літій
  • Бензодіазепіни

Додаткові обстеження

  • Ризик діабету та дисліпідемії від амісульприду не був систематично досліджений, необхідний моніторинг як для інших атипових антипсихотиків

До початку лікування

  • зважити пацієнтів та відстежувати ІМТ на протязі лікування
  • Дослідити особистий та сімейний анамнез на наявність діабету, ожиріння та дисліпідемії, гіпертензії та серцево-судинних захворювань
  • Виміряти об’єм талії, рівень глюкози крові та ліпідів (для пацієнтів які мають):
    • Зайву вагу (індекс маси тіла 25,0 – 29,9)
    • Ожиріння (індекс маси тіла > 30)
    • Мають предіабет (рівень глюкози в плазмі 100-125 mg/dL)
    • Мають діабет (рівень глюкози в плазмі >126 mg/dL)
    • Мають гіпертензію (А.Т. > 140/90 mm Hg)
    • Мають дисліпідемію (підвищення загального холестеролу, LDL холестеролу, та тригліцеридів; зниження HDL холестеролу)
    • Призначити, або направити таких хворих на лікування, включаючи харчування, відстежування ваги, фізичну активність, припинення паління, лікарські консультації

Відстежувати після початку лікування атиповими антипсихотиками

  • Індекс маси тіла раз на місяць перші 3 місяці, після цього раз на квартал
  • Розглянути можливість моніторингу тригліцеридів у пацієнтів з високим ризиком метаболічних ускладнень раз на місяць на протязі кількох місяців від початку лікування або переходу на інший антипсихотик
  • Артеріальний тиск, рівень глюкози, ліпідів на протязі 3-х місяців; після цього раз на рік, але раніше і частіше для пацієнтів з діабетом, або у тих у яких збільшилась вага більше ніж на 5% від початкової
  • Корегувати призначення або направити на лікування та розглянути перехід на інший атиповий антипсихотик для пацієнтів у яких з’явилась зайва вага, ожиріння, предіабет, діабет, гіпертензія або дисліпідемія після початку прийому атипових антипсихотиків
  • Навіть у пацієнтів які не мають діабету, будьте уважні щоб запобігти рідким випадкам, але небезпечним для життя: появі кетоацидозу, що завжди потребує негайного лікування, стежити шляхом моніторингу швидкого початку поліурії, полідипсії, втрати ваги, нудоти, блювання, зневоднення, тахіпное, слабкості, і навіть коми
  • ЕКГ може бути застосовано у деяких пацієнтів (наявність в анамнезі або в сімейному анамнезі пролонгації комплексу QT; аритмії; недавнього інфаркту міокарда; некомпенсованої серцевою недостатності; або ті що приймають препарати які подовжують QT-комплекс, такі як пімозід, тіоридазин, антиаритмічні препарати, моксіфлоксацин, спарфлоксацин та ін.)
  • Контроль калію та магнію у пацієнтів з ризиком порушення електролітного балансу
  • Пацієнтам зі зниженою кількістю лейкоцитів або медикаментозною лейкопенією в анамнезі, необхідно проводити моніторинг кількості лейкоцитів, та відмінити амісульприд при перших проявах лекопенії

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Блокада D2-рецепторів у смугастому тілі може викликати моторні побічні реакції особливо в великих дозах
  • Блокада D2-рецепторів у гіпофізі може викликати підвищення рівня пролактину
  • Механізм збільшення ваги та підвищення ризику розвитку цукрового діабету та дисліпідемії при застосуванні атипових антипсихотиків невідомий

Зважати на побічні реакції

  • Екстрапірамідні симптоми
  • Галакторея, аменорея
  • Атипові антипсихотики можуть підвищувати ризик розвитку діабету та дисліпідемії; специфічних ризиків пов’язаних з застосування амісульприду не виявлено
  • Безсоння, седація, ажитація, тривога
  • Закрепи, збільшення ваги
  • Рідко пізня дискінезія

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Рідко злоякісний нейролептичний синдром
  • Рідко судоми
  • Дозозалежний ефект пролонгації комплексу QT
  • Підвищений ризик судинно-мозкових катастроф у пацієнтів похилого віку з психозами пов’язаними з деменцією

Підвищення ваги

  • рідко буває істотним

Седація

  • може бути істотною, особливо у великих дозах

що робити з побічними реакціями

  • чекати
  • чекати
  • чекати
  • знизити дозу
  • для моторних явищ додати антихолінергічний препарат
  • призначати більшість дози перед сном щоб зменшити седацію вдень
  • зниження ваги, фізичні вправи, та медичний менеджмент для коригування індексу маси тіла, діабету та дисліпідемії
  • перейти на інший атиповий антипсихотик

Аугментація побічних реакцій

  • бензодіазепіни або тригексифенідил для моторних побічних реакцій
  • більшість побічних реакцій не можуть бути аугментовані за допомогою інших агентів

Спосіб застосування та дози

Діапазони доз

  • шизофренія: 400-800 мг на день в 2 прийоми
  • Тільки негативні симптоми: 50-300 мг на день
  • Дистимія: 50 мг на день

Лікарські форми

  • Таблетки 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг
  • Оральний розчин 100 мг/мл

Як призначати

  • Початкова 400 – 800 мг на день в 2 прийоми; денна доза вище 400 мг повинна бути розділена на 2 прийоми; максимальна загальна доза 1200 мг/день

Поради

  • Ефективність для негативних симптомів при шизофренії може бути досягнута при малих дозах, для позитивних симптомів може потребувати більших доз
  • Пацієнти якім призначена мала доза можуть отримувати препарат раз на день
  • Для дистимії та депресії призначати тільки малі дози
  • Дозозалежний ефект пролонгації комплексу QT, призначати з обережністю особливо у високих дозах (>800 мг/день)
  • Амісульприд може накопичуватись у пацієнтів з печінковою недостатністю, такі пацієнти потребують меншої дози або переходу на інший антипсихотик з метою запобігання пролонгації QT
  • Лікування повинно бути призупинено якщо абсолютна кількість нейтрофілів зменшиться менше 1,000/мм3

Передозування

  • Седація, кома, гіпотензія, екстрапірамідні симптоми

Довготривале застосування

  • Амісульприд призначається як для лікування гострої так і хронічної шизофренії

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Див. розділ переключення
  • Швидка відміна може привести до повернення психозу

Фармакокінетика

  • Період напіввиведення близько 12 годин
  • Виводиться переважно у незміненому вигляді

Взаємодія ліків

  • Може зменшити ефект леводопи, агоністів дофаміну
  • Може підвищити ефект гіпотензивних препаратів
  • Ефект на ЦНС може бути підвищений якщо застосовувати разом з ЦНС депресантами
  • Може посилити пролонгацію QT при прийомі інших препаратів здатних подовжувати QT
  • Оскільки амісульприд слабо метаболізується, вірогідне підвищення рівня амісульприду в плазімі при взаємодії декількох препаратів

Інші важливі застереження

  • Застосовувати з обережністю у пацієнтів з симптомами відміни алкоголю або судомними розладами, оскільки можливе зниження порогу судомної готовності
  • При проявах злоякісного нейролептичного синдрому, лікування повинно бути негайно припинене
  • Оскільки амісульприд має дозозалежний ефект пролонгації QT, використовувати з обережністю у пацієнтів що мають брадикардію, або у тих що приймають препарати які можуть викликати брадікардію (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів)
  • Через те що амісульприд може викликати пролонгацію QT, призначати з обережністю пацієнтам які мають знижений рівень калію або магнію, або приймають препарати які можуть викликати гіпокаліємію, гіпомагнезіємію (діуретики, глюкокортикоіди, проносні засоби, амфотеріцин В, тетракозактид)
  • Використовувати з обережністю при хворобі Паркінсона або деменції з тільцями Леві, особливо у великих дозах

Протипоказання

  • Пацієнтам з феохромоцитомою
  • Пацієнтам з пролактин-залежними пухлинами
  • Вагітним та пацієнтам що годують груддю
  • Пацієнтам які приймають препарати здатні істоно впливати на інтервал QT
  • Пацієнтам у яких наявність в анамнезі пролонгації комплексу QT; аритмії; недавній інфаркт міокарда; некомпенсована серцева недостатність; або тим що приймають препарати які подовжують QTкомплекс (пімозид, тіоридазин, антиаритмічні препарати, моксіфлоксацин, спарфлоксацин та ін.)
  • Пацієнтам які приймають цизаприд, внутрішньовенно еритроміцин або пентамідин
  • Дітям
  • Якщо доведена алергія на амісульприд

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Призначати з обережністю; препарат може накопичуватись
  • Амісульприд виводиться через нирки; у випадку гострої ниркової недостатності доза повинна бути знижена, а лікування призупинено, або розглянути перехід на інший антипсихотик

Печінкова недостатність

  • Призначати з обережністю, але корегування дози зазвичай не є необхідним

Серцева недостатність

  • Амісульпрід має дозозалежний ефект пролонгації інтервалу QT, який може посилюватися при наявності брадікардії, гіпокаліємії; слід оцінити вроджене або набуте подовження QT перед тим як призначити амісульприд
  • Призначати з обережністю якщо лікування супроводжується прийомом препаратів що можуть викликати брадікардію, гіпокаліємію, уповільнення серцевої провідності або подовження інтервалу QT
  • Уникати призначення амісульприду у пацієнтів які мають в анамнезі пролонгацію QT, недавно перенесли інфаркт міокарда, та мають некомпенсовану серцеву недостатність

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти можуть бути більш чутливі до седативного та гіпотензивного ефекту
  • Атипові антипсихотики призначаються при поведінкових розладах при деменції, але не має препарату схваленого для лікування похилих осіб з психозами пов’язаними з деменцією
  • Пацієнти які отримують антипсихотик при лікуванні психозів пов’язаних з деменцією, мають підвищений ризик смертності, порівняно з плацебо, також підвищується ризик виникнення інсультів

Діти та підлітки

  • Ефективність та безпека не встановлені для віку молодше 18 років

Вагітність

  • Не дивлячись на те що дослідження на тваринах не показали тератогенного ефекту, амісульприд не рекомендується для застосування під час вагітності
  • Існує ризик патологічної м’язової активності і симптомів відміни у новонароджених, матері яких приймають антипсихотик на протязі третього триместру; симптоми можуть включати ажитацію, патологічне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремор, сонливість, гостре порушення дихання і годування
  • Психотичні симптоми можуть погіршуватись під час вагітності, що призводить до необхідності специфічного лікування
  • Під час вагітності, амісульприду може надаватися перевага перед антиконвульсантами та стабілізаторами настрою

Годування груддю

  • Невідомо чи секретується амісульприд у грудному молоці, але вважається що всі психотропні препарати екскретуються з людським молоком
  • Рекомендовано або припинити прийом препарату або перейти на штучне вигодовування

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • Не пов'язаний напряму зі збільшенням ваги як деякі інші атипові антипсихотики
  • Для пацієнтів що відповідають на малі дози активацією що зменшує негативні симптоми та депресію

Потенційно не підходить

  • Пацієнтам зі слабким комплаєнсом, через те що препарат призначається двічі на день
  • Пацієнтам для яких підвищення рівня пролактину може бути небажаним (вагітним; дівчатам підліткового віку з аменореєю; жінкам після менопаузи з низьким рівнем естрогену що не приймають замісну терапію естрогеном)
  • Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю

Основні симптоми мішені

  • Позитивні симптоми психозу
  • Негативні симптоми психозу
  • Депресивні симптоми

Головне

  • Добра ефективність може бути продемонстрована у пацієнтів з переважаючою негативною симптоматикою
  • Підвищення рівня пролактину може привести до припинення менструації
  • Деякі резистентні пацієнти з неадекватною відповіддю на клозапін, можуть мати переваги від аугментації клозапіну амісульпридом
  • Ризик діабету та дисліпідемії достатньо не досліджені, але не є вищим як і ризик збільшення ваги у порівнянні з іншими атиповими антипсихотиками
  • Має властивості атипового антипсихотика (антипсихотична дія з низьким ризиком розвитку екстрапірамідних симптомів), особливо у малих дозах, але не є антагоністом дофаміну та серотоніну
  • Властивості атипового антипсихотика опосередковані через нестандартну взаємодію з дофаміновими рецепторами, імовірно присутня дофамін-стабілізуюча часткова агоністична дія на D2 рецептори
  • Активуюча дія малих доз може бути корисною при негативних симптомів шизофренії
  • Дуже малі дози можуть бути застосовані при дистимії
  • У порівнянні з сульпіридом, амісульприд має кращу оральну біодоступність та більшу силу, що дозволяє знизити дозування, зменшити приріст маси тіла та зменшити екстрапірамідні симптоми
  • У порівнянні з іншими атиповими антипсихотиками з вираженим антагонізмом серотонінових 2А-рецепторів, амісульприд може мати більше екстрапірамідних симптомів та підвищення рівня пролактину, але класифікується як атиповий антипсихотик, частково у малих дозах
  • Пацієнти мають дуже подібний ефект від конвенційних антипсихотиків, що відрізняється від атипових антипсихотиків; але відповідь на препарат може суттєво відрізнятися у різних пацієнтів
  • Пацієнти з недостатньою відповіддю на атипові антипсихотики можуть мати переваги від відстежування концентрації в плазмі, що дає можливість підвищувати дозу навіть вище за терапевтичну
  • Пацієнти з недостатньою відповіддю на атипові антипсихотики можуть мати вигоди від аугментації конвенційними антипсихотиками або від переходу на конвенційний антипсихотик
  • Однак, довготермінова поліфармація з комбінацією конвенційного та атипового антипсихотика може поєднувати їх побічні дії без вираженої аугментації ефективності
  • Для лікування резистентних пацієнтів, особливо тих які мають імпульсивність, агресію, насильницькі дії та самопошкодження, потребують довготермінової терапії, можна застосовувати або навіть необхідно застосовувати два атипових антипсихотики, або один атиповий та один конвенційний під уважним наглядом
  • У подібних випадках може бути надано перевагу застосуванню комбінації однієї депонованої форми з одним оральним антипсихотиком
  • Поєднання двух конвенційних антипсихотиків є малораціональним і може погіршити переносимість без явного посилення ефективності

Переключення з орального антипсихотика на Амісульприд

  • На початку рекомендується призначати амісульприд у середніх дозах, та швидко нарощувати протягом 3-7 днів
  • Клінічний досвід показує що у випадку з кветіапіном, оланзапіном та азенапіном потрібно помірно та поступово знижувати дозу протягом 3-4 тижнів, щоб дати пацієнту можливість реадаптуватись до відміни блокування холінергічних, гістамінних та альфа-1 рецепторів
  • Клозапін завжди повинен відмінятись поступово, протягом 4 тижнів або навіть більше
  • Бензодіазепіни або антихолінергічні препарати можуть призначатися на період перехресної титрації щоб допомогти зменшити побічні реакції такі як безсоння, ажитація, та/або психоз

Використані джерела

  1. http://stahlonline.cambridge.org
  2. Burns T, Bale R. Clinical advantages of amisulpride in the treatment of acute schizophrenia. J Int Med Res 2001;29(6): 451–66.
  3. Curran MP, Perry CM. Spotlight on amisulpride in schizophrenia. CNS Drugs 2002;16(3): 207–11.
  4. Komossa K, Rummel-Kluge C, Hunder H et al. Amisulpride versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD006624.
  5. 5.    Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual “atypical” antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159  (2):180–90.
нагору