Що робить антипсихотики «атиповими»?

З клінічної точки зору, атиповими вважаються ті антипсихотики, які зменшують прояви позитивних симптомів психозу в тій же мірі, що і типові, проте не викликають екстрапірамідну симптоматику (ЕПС) та менше спричиняють гіперпролактинемію. На відміну від нейролептиків, вони не здатні викликати нейролептичний синдром (з іншого боку, рисперидон у високих дозах може спричинити ЕПС та нейролепсію, хоча він і відноситься до атипових препаратів).

З фармакологічної точки зору, атипові антипсихотики вважаються антагоністами дофамінових та серотонінових рецепторів (проявляють антагонізм одночасно до D2 та 5HT2- рецепторів). Також вони можуть бути частковими агоністами D2 та 5HT1 - рецепторів.

 Що робить антипсихотики «атиповими»?

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-12)

Роль 5HT2-рецепторів

5HT2- рецептори є постсинаптичними і знаходяться в багатьох ділянках мозку. Ті з них, що розташовані на кортикальних пірамідальних нейронах, є збудливими і сприяють вивільненню глутамату. З глутамату синтезується ГАМК, яка інгібує виділення дофаміну.

Таким чином, за рахунок блокади 5HT2-рецепторів, атипові антипсихотики підвищують рівень дофаміну в смугастому тілі і запобігають виникненню екстрапірамідних розладів.

Блокада 5HT2- рецепторів також знижує гіперпролактинемію. Серотонін та дофамін мають реципрокне значення в регуляції секреції пролактину клітинами гіпофіза. Через стимуляцію D2- рецепторів дофамін інгібує вивільнення пролактину. І навпаки - серотонін підвищує його виділення через стимуляцію 5HT2- рецепторів. Таким чином, під дією конвенційних антипсихотиків дофамін більше не може пригнічувати секрецію пролактину, і його рівень зростає. Атипові антипсихотики, зменшуючи рівень серотоніну в цій ділянці, тим самим дозволяють уникнути гіперпролактинемії.

З іншого боку, на практиці виявляється, що не всі атипові антипсихотики впливають на рівень пролактину однаковою мірою, а деякі взагалі не зменшують гіперпролактинемії.

 Серотонін та дофамін мають реципрокне значення в регуляції секреції пролактину клітинами гіпофіза

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-21)

 Виникає запитання: чому ж блокада 5HT2- рецепторів не нівелює антипсихотичної дії?

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-22)

Виникає запитання: чому ж блокада 5HT2- рецепторів не нівелює антипсихотичної дії?... Теоретично, зниження рівня ГАМК повинне було б підвищити рівень дофаміну у всіх ділянках мозку і, як наслідок, посилити позитивні симптоми психозу. Однак цього не відбувається: атипові антипсихотики мають складніший спектр дії, ніж конвенційні, і по-різному впливають на дофамінергічні шляхи.

Дофамінові рецептори в різних ділянках мозку блокуються не однаково: досягається блокада близько 80% D2- рецепторів в мезолімбічній системі (що сприяє зменшенню позитивної симптоматики) та близько 60% - в нігростріатній (що не дозволяє розвинутися ЕПС). Таким чином, збільшується рівень дофаміну в нігростріатній та тубероінфундибулярній системі, і зменшується в мезолімбічній. Це сприяє розширенню терапевтичного вікна. Достеменно невідомо, чому атипові антипсихотики мають саме таку вибіркову дію.

 Дофамінові рецептори в різних ділянках мозку блокуються не однаково: досягається блокада близько 80% D2- рецепторів в мезолімбічній системі (що сприяє зменшенню позитивної симптоматики) та близько 60% - в нігростріатній (що не дозволяє розвинутися ЕПС)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-23)

Часткові агоністи D2-рецепторів

До атипових антипсихотиків також відносяться препарати, котрі не блокують D2- рецептори, а є їх частковими агоністами. Таким чином, вони стабілізують виділення дофаміну. Ці препарати не проявляють надмірної антагоністичної дії, як це роблять нейролептики («надто холодні», зменшують позитивну симптоматику, але викликають ЕПС), але і не є надмірно стимулюючими, як сам дофамін («надто гарячий», спричиняє позитивні симптоми психозу). Часткові агоністи D2- рецепторів знаходяться як раз по середині цих двох полюсів і стабілізують нейротрансмісію дофаміну: проявляють антипсихотичну дію без ЕПС. До цієї групи належать арипіпразол, брекспіпразол, каріпразин.

 До атипових антипсихотиків також відносяться препарати, котрі не блокують D2- рецептори, а є їх частковими агоністами.

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-31)

 Ці препарати не проявляють надмірної антагоністичної дії, як це роблять нейролептики («надто холодні», зменшують позитивну симптоматику, але викликають ЕПС), але і не є надмірно стимулюючими, як сам дофамін («надто гарячий», спричиняє позитивні симптоми психозу).

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-32)

Інші ефекти атипових антипсихотиків

Атипові антипсихотики мають широкий спектр дії, спричинений їх взаємодією з різними рецепторами. Завдяки цьому, вони здійснюють не лише антипсихотичний ефект.

Антидепресивна дія

Атипові антипсихотики мають антидепресивну дію як самі по собі, так і в комбінації з антидепресантами. Малоймовірно, щоб ця їх властивість була зумовлена лише блокадою D2- та 5HT2- рецепторів. Окрім того, зазвичай вони проявляють антидепресивний ефект в менших дозах, ніж антипсихотичний.

Швидше за все, причиною цьому є зв'язування з великою кількістю серотонінових рецепторів: частковий агонізм з 5HT1a- рецепторами та блокада 5HT1b/d-, 5HT3-, 5HT7-,  5HT2c-  рецепторів.

Атипові антипсихотики також мають властивості, схожі до деяких антидепресантів, наприклад:

  • інгібіція зворотного захоплення серотоніну та/або норадреналіну (кветіапін)
  • Альфа-2 антагонізм: таку дію має антидепресант міртазапін. Деякі антипсихотики також є Альфа-2 антагоністами, проте ця властивість проявляється не в рівній мірі. Сюди належать майже всі «-піни» (особливо клозапін) та «-дони» (особливо рисперидон).

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-36)

Антиманіакальна дія

Всі антипсихотики є ефективними при психотичній манії, проте атипові антипсихотики вважаються більш ефективними при непсихотичній. Невідомо, що саме цьому сприяє, проте дієвими є як блокатори D2- та 5HT2- рецепторів, так і часткові агоністи D2 та 5HT1a- рецепторів.

Анксіолітична дія

Деякі дослідження вказують на ефективність атипових антипсихотиків в лікуванні генералізованого тривожного розладу та інших тривожних станів (як самостійно, так і в комбінації з іншими препаратами). Найбільш контроверсійним є застосування їх в терапії ПТСР.

Однак, зважаючи на побічні ефекти та брак регуляційної бази, призначення атипових антипсихотиків в якості анксіолітиків є значно обмеженим.

Ймовірно, що протитривожна дія виникає внаслідок седативних антигістамінних та антихолінергічних властивостей цих препаратів.

Седативна та снодійна дія

Седація може бути бажаною в разі короткотривалого лікування (напр., у пацієнтів з агресією, ажитацією, проблемами зі сном) і стає проблемою в довготривалій терапії (адже призводить до порушення когнітивних функцій).

Вважається, що причиною такої дії є блокада одного з наступних рецепторів (або ж кількох одразу):

  • М1- мускаринових холінергічних рецепторів
  • Н1- гістамінових рецепторів
  • Альфа1- адренергічних рецепторів (блокада центральних - спричиняє седацію, периферичних - ортостатичну гіпотензію)

Центральні дофамінові, гістамінові, холінергічні, адренергічні рецептори відіграють важливу роль в процесах збудження в корі головного мозку. Тож не дивно, що їх блокада спричиняє седацію та когнітивні порушення.

Інші ефекти атипових антипсихотиків

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig.5-36)

Кардіометаболічна дія

Усі атипові антипсихотики мають ризик розвитку кардіометаболічних ускладнень: ожиріння, дисліпідемії, цукрового діабету та кардіоваскулярних захворювань. Проте цей ризик  неоднаковий для різних препаратів.

  • Препарати високого ризику: клозапін, оланзапін
  • Препарати середнього ризику: рисперидон, паліперидон, кветіапін
  • Препарати низького ризику: арипіпразол, ілоперидон, каріпразин, брекспіпразол

Досі достеменно невідомо, за яким механізмом розвиваються кардіометаболічні ускладнення. Вірогідно, що причиною збільшення маси тіла є одночасна блокада Н1- та 5НТс2а- рецепторів. Ожиріння в свою чергу призводить до дисліпідемії, діабету, а опісля - до кардіологічних захворювань. Втім, наявність ожиріння та підвищення апетиту недостатня для виникнення інсулінової резистентності та підвищення рівнів тригліцеридів.

Підготувала: Христина Шалак

Редагування: Андрій Бондарчук

Використана література:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів