Що робить антипсихотики конвенційними?

histamine

Антагонізм D2 рецепторів робить антипсихотики конвенційними

 У 70-х роках було встановлено що ключовою терапевтичною властивістю усіх «нейролептиків» з антипсихотичною дією є здатність блокувати D2 рецептори. Було доведено, що саме ця властивість конвенційних антипсихотичних препаратів обумовлює не тільки терапевтичну, а також їх побічні дії, у тому числі нейролепсію.

Антагонізм D2 рецепторів робить антипсихотики конвенційними

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-2)

Терапевтична дія конвенційних антипсихотиків, теоретично, обумовлена блокадою D2 рецепторів, переважно у мезолімбічному дофаміновому шляху. Даний ефект пригнічує активність цього шляху, яка, теоретично, є причиною розвитку продуктивної симптоматики. Нажаль, крім блокування D2 рецепторів у мезолімбічному дофаміновому шляху, вони блокують решту D2 рецепторів мозку, чим викликають небажані ефекти. Вважається, що конвенційні антипсихотики блокують однакову кількість D2 рецепторів у всіх відділах мозку.

Вважається, що конвенційні антипсихотики блокують однакову кількість D2 рецепторів у всіх відділах мозку

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-3)

Антагонізм D2 рецепторів мезолімбічномого дофамінового шляху. Вважається що при шизофренії мезолімбічний дофаміновий шлях гіперактивований (зображений на малюнку червоним кольором), що проявляється надмірним вивільненням дофаміну у синапсах. Це призводить до розвитку продуктивної симптоматики. Призначення антагоністів D2 рецепторів, блокує зв’язування дофаміну з D2 рецепторами, що зменшує гіперактивність дофамінового шляху і таким чином, продуктивну симптоматику.

Гіпотетичний початок дії конвенційних антипсихотиків

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-4)

Гіпотетичний початок дії конвенційних антипсихотиків. Усі відомі конвенційні антипсихотики зв’язуються з D2 рецепторами. Ступінь зв’язування з рецепторами обумовлює їх терапевтичну та побічну дію. Для настання антипсихотичного ефекту, необхідно щоб препарат зв’язався з близько 80% D2 рецепторів у мезолімбічному шляху. Але якщо зв’язування препарату з D2 рецепторами у дорсальному смугастому тілі перевищує 80% це проявляєтся екстрапірамідною симптоматикою, а у гіпофізі, і гіперпролактинемією. Вважається що конвенційні антисихотики блокують однакову кількість D2 рецепторів в усіх відділах мозку, таким чином існує дуже мале вікно між початком антипсихотичної дії та появою побічних реакцій обумовлених блокадою D2 рецепторів.

D2 антагоністи та мезокортикальний дофаміновий шлях

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-5)

D2 антагоністи та мезокортикальний дофаміновий шлях. Вважається що при шизофренії знижується активність мезокортикального дофамінового шляху, що теоретично викликає когнітивні, негативні та афективні симптоми. Призначення D2 антагоністів може в подальшому знизити активність у проекціях мезокортикального дофамінового шляху і таким чином, потенційно погіршити ці симптоми.

D2 антагоністи та нігростріальний дофаміновий шлях. Теоретично, цей шлях не задіяний у патогенезі шизофренії, однак конвенційні антипсихотики запобігають зв’язуванню дофаміну у цьому шляху, що може спричинити появу екстрапірамідної симптоматики (ЕПС).

D2 антагоністи та нігростріальний дофаміновий шлях

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-7)

Пізня дискінезія. Довготермінова блокада D2 рецепторів у нігростріальному дофаміновому шляху може призвести до збільшення кількості цих рецепторів, що може призвести до гіперкінезу, відомого як пізня дискінезія. Збільшення кількості рецепторів може бути безуспішною спробою нейрону, подолати блокаду дофамінових рецепторів.

D2 антагоністи та тубероінфундібулярний дофаміновий шлях. Цей дофаміновий шлях проектується з гіпоталамусу до гіпофізу, теоретично не задіяних у патогенезі шизофренії. Антагоністи D2  рецепторів запобігають зв’язуванню дофаміну з рецепторами, що призводить до підвищення рівня пролактину, асоційованого з такими побічними явищами як галакторея та аменорея.

Блокада мускаринових рецепторів як властивість конвенційних антипсихотиків

Крім блокади D2 рецепторів у всіх дофамінових шляхах, конвенційні антипсихотики мають іншу важливу фармакологічну властивість. Важливою фармакологічною властивістю деяких конвенційних антипсихотиків є здатність блокувати М1 – холінорецептори. Це може викликати небажані ефекти, такі як сухість у роті, нечітке бачення, закрепи та когнітивні труднощі. Різні ступені мускаринової блокади можуть пояснити чому деякі конвенційні антипсихотики мають меншу властивість викликати екстрапірамідні побічні ефекти (ЕПС) ніж інші. Таким чином, конвенційні антипсихотики що викликають більш виражені ЕПС, мають слабкі антихолінергічні властивості, в той час коли препарати що мають менш виражені властивості викликати ЕПС мають більш виражені антихолінергічні властивості.

Конвенційні антипсихотики мають інші фармакологічні властивості крім антагонізму D2 рецепторів

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-9)

Конвенційний антипсихотик

Конвенційні антипсихотики мають інші фармакологічні властивості крім антагонізму Dрецепторів. Профіль рецепторів кожного препарату відрізняється, що також впливає на побічні реакції. Однак спільна риса для багатьох препаратів – це здатність блокувати мускаринові холінорецептори, гістамінові Н1 рецептори, та/або α1 адренорецептори.

Побічні реакції блокади мускаринових рецепторів

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-10)

Побічні реакції блокади мускаринових рецепторів. На малюнку схематично зображено як конвенційний антипсихотик з’єднався з М1 мускариновими рецепторами, викликаючи цим побічні реакції у вигляді закрепів, нечіткого бачення, сухості у роті та сонливість.

Яким чином блокада мускаринових холінорецепторів зменшує симптоми ЕПС спричинені блокадою D2 рецепторів у нігростріальному шляху?

Пояснення базується на такому факті, що ацетилхолін та дофамін взаємопов’язані між собою у нігростріальному дофаміновому шляху. Дофамінові нейрони мають постсинаптичні з’єднання з холергічними нейронами. В нормі дофамін гальмує вивільнення ацетилхоліну з постсинаптичного нігростріального холінергічного  нейрону, таким чином пригнічує холінергічну активність. В результаті того що дофамін більше не пригнічує вивільнення ацетилхоліну через блокаду дофамінових рецепторів конвенційними антипсихотиками, виникає надлишок ацетилхоліну.

Взаємозв’язок дофаміну та ацетилхоліну. Дофамін і ацетилхолін взаємопов’язані у нігростріальному шляху

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-11 А)

Взаємозв’язок дофаміну та ацетилхоліну. Дофамін і ацетилхолін взаємопов’язані у нігростріальному шляху. Дофамінові нейрони мають постсинаптичні з’єднання з дендритами холінергічного нейрону. В нормі, дофамін пригнічує активність ацетилхоліну (на малюнку праворуч ацетилхолін не вивільняється з холінергічного нейрону).

Взаємозв’язок дофаміну та ацетилхоліну. Дофамін і ацетилхолін взаємопов’язані у нігростріальному шляху

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-11 В)

Дофамін, ацетилхолін та D2  антагонізм. Цей малюнок показує що трапляється з холінергічною активністю коли заблоковані дофамінові рецептори. Виключення дофамінового інгібування спричиняє збільшення холінергічної активності. Таким чином, якщо D2  рецептори на дендритах холінергічного нейрону заблоковані (зліва), холінергічний нейрон стає гіперактивним і збільшується вивільнення ацетилхоліну (справа). Це пов’язано з продукцією екстрапірамідної симптоматики. Таким чином, фармакологічний механізм пов'язаний з відносним дефіцитом дофаміну та відносним надлишком ацетилхоліну.

Дофамін, ацетилхолін та D2 антагонізм

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 5-11 С)

D2  антагонізм та холінергічні агенти. Один зі способів компенсації холінергічної гіперактивності використання антихолінергічних препаратів (М1 рецептори заблоковані антихолінергічним препаратом справа). Це також зменшує екстрапірамідні симптоми.

Інші властивості конвенційних анипсихотиків

Інші властивості також включають блокаду Н1 гістамінових рецепторів що викликає збільшення ваги та сонливість, а також блокаду α1 – адренорецепторів що викликає кардіоваскулярні побічні явища як ортостатична гіпотензія та сонливість. Конвенційні антипсихотики відрізняються у своїх властивостях блокувати ці типи рецепторів. Наприклад класичний конвенційний антипсихотик галоперидол, має відносно слабовиражену антигістамінну та антихолінергічну дію, в той час коли інший класичний конвенційний антипсихотик хлорпрамазин має виражену антихолінергічну та антигістамінну дію. Таким чином конвенційні антипсихотики мають різний профіль побічних ефектів, навіть якщо вони не відрізняються терапевтичним профілем загалом. Тому деякі антипсихотики мають більш виражену седативну дію, деякі мають більшу здатність спричиняти кардіоваскулярні побічні дії, деякі мають більшу здатність викликати ЕПС.

Дещо старим способом є класифікація конвенційних антипсихотиків на «низькопотентні» та «високопотентні». Низькопотентний означає що препарат потребує більші дози ніж високопотентний, але низькопотентні препарати мають тенденцію до властивостей описаних вище, а саме антигістамінні, антихолінергічні властивості та властивість блокувати α1 адренорецептри на відміну від високопотентних препаратів, і таким чином проявляють більшу седативну дію.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Chapter 5

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів