Що необхідно знати лікарю про цитохроми Р450

Ферменти є активними учасниками процесу хімічної нейротрансмісії. Теоретично, кожний фермент є мішенню для препаратів що діють на них як інгібітори. Однак, в клінічній практиці використовується незначна кількість препаратів, котрі діють як інгібітори певних ферментів.

Дія ферментів полягає у перетворенні однієї молекули в іншу, або іншими словами, перетворення субстрату в продукт. Субстрат для кожного ферменту є селективним та унікальним, так само як і його продукт. Субстрат зв’язується з активним сайтом ферменту та відокремлюється як змінена молекула, яка після цього називається продуктом. Інгібітори ферментів також є селективними та унікальними. При наявності інгібітору, фермент не здатний зв’язуватись зі своїм субстратом. Зв’язування інгібітору з ферментом може бути зворотнім та незворотнім.

Що необхідно знати про цитохроми Р450

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-11)

Дія ферменту

Фермент перетворює одну молекулу в іншу. Тобто, молекула яку перетворює фермент називається його субстратом, а результат дії ферменту, називається продуктом. Фермент має активний сайт, з яким зв’язується субстрат (А, В). Після цього відбувається молекулярна трансформація, і субстрат ферменту перетворюється на продукт.

У випадку, коли незворотній інгібітор зв’язується з ферментом, він не може бути витіснений субстратом. Таким чином, молекула ферменту втрачає свою функціональність назавжди. Активність ферменту відновиться, коли будуть синтезовані нові його молекули.

Однак у випадку зворотного інгібітору, субстрат ферменту здатний конкурувати з інгібітором, витісняти його і зв’язуватись з ферментом. Хто виграє, інгібітор чи субстрат, залежить від ступеню аффінітету та/або від ступеню концентрації інгібітору та субстрату.

Ця концепція, потенційно може бути застосована до всіх ферментних систем. Деякі ферменти приймають участь у нейротрансмісії, включаючи синтез та деструкцію нейротрансміттерів. Наразі відомо тільки три ферменти, які є мішенню для препаратів що застосовуються у клінічній практиці: моноамінооксидаза (МАО), ацетілхолінестераза та глікоген синтетаз кіназа (glycogen synthase kinase, GSK). Літій може взаємодіяти з важливим ферментом каскаду сигнальної трансдукції, нейротрофічним фактором. Тобто, деякі нейротрофічні фактори росту та інші сигнальні шляхи діють за участі специфічного протеіну, ферменту що називаєтся GSK-3, який сприяє проапоптичній дії. Літій має здатність інгібувати дію цього ферменту. Імовірно, що інгібіторна дія на цей фермент є фізіологічно значимою, оскільки може мати нейропротективну дію, сприяти антиманіакальній та тимостабілізуючій дії. Триває розробка новітніх інгібіторів GSK-3.

Що необхідно знати про принцип дії Р450

Метаболізм препаратів відбувається через систему печінкових ферментів відомих як Р450 (CYP). Фармакокінетика досліджує як організм взаємодіє з препаратами, а саме як відбувається абсорбція, розподіл, метаболізм та екскреція препаратів. Фармакодинаміка вивчає сукупність ефектів лікарської речовини та механізми його дії. Велика кількість психотропних препаратів вступає у взаємодію з ферментами CYP.

На малюнку схематично зображено принцип дії CYР ферментів. Препарат абсорбується через стінки кишечнику (зліва) та відправляється до блакитного ферменту у печінці який здійснює біотрансформацію препарату, після чого препарат повертається до кров’яного русла щоб бути екскретованим з організму через видільну систему. Після проходження через стінки кишечнику та печінку, препарат існує у кров’яному руслі частково у незміненому вигляді та частково у біотрансформованому вигляді.

Що необхідно знати про принцип дії Р450

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-15)

Існує понад 30 відомих CYP систем, і можливо набагато більша кількість чекає на своє відкриття та класифікацію. Склад CYP є індивідуальним. Наприклад близько 5-10% серед представників кавказьких етносів мають знижену активність CYP 2D6, та приблизно близько 20% серед представників азіатських етносів мають знижену активність CYP 2С19. Люди у яких генетично обумовлене зниження активності цих ферментів, здійснюють метаболізм препаратів через альтернативні шляхи, але альтернативні способи можуть бути менш ефективними ніж традиційні, тому у таких пацієнтів часто рівень препаратів у крові та ЦНС підвищений у порівнянні з іншими пацієнтами.

Найбільш важливі ферменти системи P450 (CYP)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-16)

На малюнку зображені найбільш важливі ферменти системи P450 (CYP)

CYP 1A2

Деякі антипсихотики та антидепресанти є субстратами для 1А2. Інгібітором для 1А2 є антидепресант флувоксамін. Це означає що коли субстрат для 1А2, такий як оланзапін, клозапін, зотепін, азенапін, дулоксетин або теофілін призначається одночасно з інгібітором 1А2, як флувоксамін, рівень субстрату 1А2 у крові та мозку може підвищуватись. Це може бути не принципово у випадку з оланзапіном або азенапіном (може дещо збільшити седацію), але це може підвищити рівень клозапіну, зотепіну, дулоксетину або теофіліну у плазмі, посилюючи також їх побічні дії, включаючи збільшення ризику виникнення судомних нападів. Таким чином, може бути необхідним знизити дози клозапіну або зотепіну (або оланзапіну та азенапіну, так само як дулоксетину) при одночасному призначені з флувоксаміном, або вибрати інший антидепресант.

Деякі антипсихотики та антидепресанти є субстратами для 1А2. Інгібітором для 1А2 є антидепресант флувоксамін

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-17)

Куріння підсилює активність 1А2. Тобто, коли пацієнт курить, зменшується рівень кожного субстрату 1А2, тому, такі пацієнти можуть потребувати більшої дози. Або, коли пацієнти що були стабілізовані на антисихотиках, починають курити, у них може виникнути рецидив, внаслідок зменшення рівня препарату у крові. Пацієнти що палять цигарки можуть потребувати більших доз препаратів які є субстратом для 1А2.

CYP 2D6

2D6 інший важливий фермент для багатьох психотропних препаратів. Велика кількість антипсихотиків та деякі антидепресанти є субстратом для цього ферменту. 2D6 конвертує два препарати рисперидон та венлафаксин у активні метаболіти (паліперидон та десвенлафаксин відповідно). Слід пам’ятати, що призначення субстрату 2D6 пацієнтам які мають знижену активність або приймають інгібітори цього ферменту може призвести до підвищення рівня субстрату в крові. Корегування дози або призначення альтернативних препаратів пацієнтам що приймають субстрат 2D6 може бути необхідним для максимальної безпечності та ефективності.

2D6 конвертує два препарати рисперидон та венлафаксин у активні метаболіти

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-19)

Наслідки призначення інгібіторів CYP 2D6

Якщо трициклічні антидепресанти (субстрат для CYP 2D6) призначаються разом з інгібіторами (напр. пароксетин, флуоксетин), це може призвести до підвищення рівня трициклічних антидепресантів у крові, що може спричинити токсичний ефект.

CYP 3А4

Цей фермент метаболізує деякі психотропні препарати, а також деякі інгібітори HMG-CoA (reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA) редуктази (статіни) для лікуваня високого рівня холестеролу. Деякі психотропні препарати є слабкими інгібіторами цього ферменту, серед них антидепресанти флувоксамін, нефазодон та норфлуоксетин - активний метаболіт флуоксетину. Деякі непсихотропні препарати є потужними інгібіторами 3А4 , включаючи кетоконазол (протигрибковий препарат), інгібітори протеаз (для лікування ВІЛ/СНІД) та еритроміцин (антибіотик). Особливо, комбінація 3А4 інгібітору з пімозидом, може призвести до підвищення рівня препарату у плазмі з подальшою пролонгацією QT та розвитком аритмії. Комбінація 3А4 інгібітору з альпразоламом або тріазоламом може призвести до значної седації внаслідок збільшення концентрації у плазмі.

Цей фермент метаболізує деякі психотропні препарати, а також деякі інгібітори HMG-CoA (reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA) редуктази (статіни) для лікуваня високого рівня холестеролу

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 2-20)

Деякі препарати можуть індукувати, тобто посилювати метаболізуючу активність 3А4, включаючи карбамазепін, ріфампіцин та деякі інгібітори зворотної транскриптази. Оскільки карбамазепін є стабілізатором настрою, часто поєднується з атиповими антипсихотиками. Трапляється, що карбамазепін додається до схеми лікування пацієнтів які були раніше стабілізовані на клозапіні, кветіапіні, зіпразидоні, сертиндолі, арипіпразолі, ілоперидоні, луразидоні або зотепіні, таким чином може зменшитись концентрація цих препаратів у плазмі що буде вимагати збільшення дози. З іншої сторони при відміні карбамазепіну у випадку комбінації з цими препаратами їх дози повинні бути зменшені.

Таким чином, необхідно пам’ятати про взаємодію ліків, при призначенні психотропних препаратів. 

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів