Дофамін - моноаміновий нейромедіатор який продукує, як збуджуючі так і гальмівні потенціали

Support Theme is available on ThemesMODX

Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів на які діє. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

Механізм синтезу катехоламінів складний, але кожний крок, сам по собі, досить простий.

Молекула прекурсора поступово та послідовно модифікується, допоки не досягне остаточної модифікації. Кожний крок контролюється різними ферментами, які додають або забирають якусь частину молекули. Прекурсором для двох головних моноамінів (дофаміну та норепінефрину) є тирозин, незамінна амінокислота, що потрапляє в організм з їжею.

Тирозин модифікується ферментом тирозин – гідроксилазою та перетворюється на L-DOPA (L-3,4-дігідроксифенілаланін). Після цього L-DOPA модифікується ферментом DOPA-декарбоксилазою і перетворюється на дофамін.

Нарешті, фермент дофамін β-гідроксилаза перетворює дофамін на норепінефрин (норадреналін). Тільки нейрони з яких вивільнюється норепінефрин, містять в собі дофамін β-гідроксилазу, але нейрони з яких вивільнюється дофамін або норепінефрин містять в собі тирозин-гідроксилазу.

syntesis of catecholamines

Препарат АМРТ (або α-метил-р-тирозин), інактивує тирозин-гідроксилазу, фермент який конвертує тирозин в L-DOPA. Оскільки ця сполука перешкоджає синтезу дофаміну (також норепінефрину), діє як антагоніст катехоламінів. Цей препарат не має медичного застосування, але використовується у дослідженнях на лабораторних тваринах.

Пацієнти з хворобою Паркінсона приймають препарат L-DOPA. Дофамін не може пройти через гемато-енцефалічний бар’єр, а L-DOPA може. Коли L-DOPA досягає мозку, вона забирається дофаміновими нейронами та конвертується в дофамін. Збільшення синтезу дофаміну приводить до збільшення вивільнення дофаміна з нейронів у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Як наслідок - полегшення симптомів хвороби Паркінсона.

Препарат резерпін запобігає накопиченню дофаміну у синаптичних везикулах шляхом блокування роботи везикулярного моноамінового транспортеру. Оскільки синаптичні везикули залишаються порожніми, медіатор не вивільнюється коли потенціал дії досягає нервового закінчення.

Таким чином резерпін діе як моноаміновий антагоніст. Резерпін раніше використовувався для лікування підвищеного кровяного тиску, але в зв’язку з вираженими побічними реакціями, його застосування було обмежено. Резерпін викликає виражений пригнічуючий та седативний ефекти.

Дофамінові рецептори

Деякі препарати стимулюють або блокують специфічні типи дофамінових рецепторів.

На сьогоднішній день ідентифіковано п’ять метаботропних рецепторів, які отримали назву D1, D2, D3, D4,та D5 рецептори.

D1 та Dрецептори найбільш поширені. Стимуляція D1 та D5 рецепторів, збільшує продукцію вторинного мессенджера – циклічного АМР (циклічного аденозинмонофосфату), в той час коли стимуляція D2, D3, та D4 рецепторів знижує продукцію циклічного АМР.

Дофамін розглядається як один з нейромедіаотрів які грають важливу роль в розвитку симптомів шизофренії, препарати які блокують D2 рецептори, полегшують позитивні симптоми шизофренії.

Ауторецептори були виявлені на дендритах, тілах та аксональних терміналях дофамінергічних нейронів. Активація ауторецепторів на тілах та дендритах, зменшує активність нейрона шляхом гіперполяризації.

Пресинаптичні ауторецептори розташовані на аксональних закінченнях, вони пригнічують активність ферменту тирозин–гідроксилази і таким чином знижують продукцію дофаміну, та в кінцевому рахунку, його вивільнення.

Ауторецептори подібні до постсинаптичних рецепторів, але так само і відрізняються від них. Наприклад препарат апоморфін є агоністом Dрецепторів, але має більший афінітет до D2 ауторецепторів ніж до постсинаптичних D2 рецепторів. В малих дозах апоморфін діє як антагоніст, стимулюючи пресинаптичні рецептори, які інгібують продукцію та вивільнення дофаміну, у великих дозах - стимулює постсинаптичні D2 рецетори, і починає діяти як прямий агоніст.  

Зворотне захоплення та деструкція

Дофаміновий транспортер відповідальний за видалення дофаміну з синапсу. Деякі препарати інгібують зворотнє захоплення дофаміну, і діють як потенційний дофаміновий агоніст. Найбільш відомі з цих препаратів це амфетамін, метамфетамін, кокаїн та метілфенідат (ріталін). Амфетамін та метафетамін мають цікавий ефект: сприяють вивільненню дофаміну та норепінефрину впливаючи на транспортер цих нейромедіаторів. Вони змушують його працювати у зворотньому напрямку, тобто викидаючи дофамін та норепінефрин у синаптичну щілину. Вочевидь, що така дія блокує механізм зворотнього захоплення цих медіаторів. Кокаїн та метілфенідат просто блокують зворотнє захоплення дофаміну. Оскільки кокаїн також блокує потенціал-залежні натрієві канали, інколи він застосовується як анестетик, особливо у вигляді крапель для очей. Метілфінідат використовується для покращення стійкості уваги та контролю імпульсів при розладі дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD).

Деструкція катехоламінів регулюється ферментом моноамінооксидазою (МАО). Цей фермент було виявлено всередині аксональних терміналей, де він руйнує надлишок нейромедіаторів.

Препарат депреніл інгібує певні типи моноамінооксидази (МАО-В), що була виявлена в терміналях. Оскільки депреніл запобігає руйнуванню дофаміну, то з'являєтся більше доступного дофаміну в терміналі аксону. Таким чином, депреніл діє як агоніст дофаміну і може бути застосований для лікування симптомів хвороби Паркінсона.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Використані джерела

  1. Neil R. Carlson,‎ Melissa A. Birkett., Physiology of Behavior (12th Edition) 120-122.

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів