GABA-рецептори та бензодiазепiни

GABA-рецептори та бензодiазепiни 

ГАМК (γ-аміномасляна кислота) один з ключових нейротрансмітерів, що задіяний у механізмі виникнення тривоги та анксіолітичній дії препаратів. ГАМК виконує регуляторну функцію зменшуючи активність нейронів, включно з нейронами у амігдалі та у кортико-стріато-таламо-кортикальній петлі (cortico-striato-thalamo-cortical CSTC). Бензодіазепіни посилюють дію ГАМК та зменшують рівень тривоги. 

три основні типи ГАМК рецепторів: GABAA, GABAB, GABAc, а також GABA-транспортер (GAT)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 9-20)

На малюнку зображені три основні типи ГАМК рецепторів: GABAA, GABAB, GABAc, а також GABA-транспортер (GAT). GABAA i GABAc рецептори є ліганд-залежними іонними каналами для іонів хлору. Фізіологічна роль GABAC-рецепторів на сьогоднішній день до кінця не з’ясована, але відомо, що вони не взаємодіють з бензодіазепінами. GABAB–рецептори належать до метаботропних рецепторів з системи G-протеїну, вони регулюють активність потенціал – залежних калієвих та кальцієвих каналів.  

GABAA-рецептор формується з п’ятьох субодиниць, які утворюють канал для іонів хлору

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 9-21)

GABAA-рецептор. (А) зображені 4 трансмембранні регіони, що утворюють одну субодиницю GABAA-рецептору. (В) GABAA-рецептор формується з п’ятьох субодиниць, які утворюють канал для іонів хлору. (С) Субодиниці GABAA-рецепторів інколи також називаються ізоформами, включають в себе α (шість ізоформ α1 - α6 ), β (три ізоформи β1 -  β3), γ (три ізоформи γ1 – γ3), δ, ε, π, θ та ρ (три ізоформи ρ1 – ρ3). Важливим є те, що функції рецепторів можуть суттєво відрізнятися в залежності від наявності однієї або іншої субодиниці. Чутливі до бензодіазепіну GABAA-рецептори (два посередні) складаються з γ та α1-3 субодиниці. 

GABA-A-рецептор. Тонічне та фазове гальмування

 (Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 9-22)

GABAA -рецептор. Тонічне та фазове гальмування

Чутливі до бензодіазепінів GABAA рецептори (ті що містять в собі α1-3 субодиниці) знаходяться постсинаптично та спрацьовують під час пікової концентрації синапатичної ГАМК (фазове гальмування).  Не чутливі до бензодіазепіну GABAA рецептори (ті що містять α2,  α6, γ1 або δ субодиниці), розташовані позасинаптично та захоплюють ГАМК яка поширюється далеко за межі синапсів. (тонічне гальмування, таке що опосередковується позаклітинним, позасинаптичним ГАМК).  

Позитивний алостеричний модулятор GABA-A-рецепторів

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 9-23)

Позитивний алостеричний модулятор GABAA-рецепторів. (А) бензодіазепіновий GABAA-рецептор складається з п’яти субодиниць та центрального каналу для іонів хлору. На рецепторі є сайти зв’язування не тільки для ГАМК, але також для позитивного алостеричничного модулятору (бензодіазепінів). (В) Коли ГАМК зв’язується зі своїм сайтом на GABAA-рецепторах, збільшується частота відкриття іонного каналу, що дозволяє більшій кількості іонів хлору проникнути всередину клітини. (С) Зв’язування позитивного алостеричного модулятору з рецептором без присутності ГАМК не призводить до жодного ефекту. (D) якщо позитивний алостеричний модулятор зв’язується з рецептором в присутності ГАМК, це призводить до відкриття іонного каналу для іонів хлору з ще більшою частотою ніж тільки в присутності ГАМК. 

Нечутливі до бензодіазепінів GABAA-рецептори

Ті рецептори які містять в собі α4, α6, γ1 або δ субодиниці є нечутливими до бензодіазепінів. Але ці рецептори зв’язуються з іншими модуляторами, нейростероїдами, що зустрічаються у природі, такі як алкоголь та деякі анестетики. Сайт зв’язування для небензодіазепінових модуляторів знаходиться між α та δ субодиницями, лише один сайт зв’язування на цілий комплекс рецептора. Дві молекули ГАМК зв’язуються зі своїми сайтами які розташовані між α та β субодиницями, що також інколи називається сайтами ГАМК-агоністу (9-21С). Тобто сайти для ГАМК розташовані окремо від сайту для модулятору.        

Нечутливі до бензодіазепінів GABAA-рецептори (ті що містять δ, α4 або α6 субодиниці) розташовуються позасинаптично, та захоплюють не тільки ГАМК що розповсюджується за межі синапсів, але також нейростероїди що синтезуються клітинами нейроглії. Позасинаптичні, нечутливі до бензодіазепінів GABAA-рецептори опосередковують тонічне постсинаптичне гальмування. Тонічне гальмування регулює загальний рівень збудливості постсинаптичного нейрону. 

Чутливі до бензодіазепінів GABAA-рецептори

Чутливі до бензодіізепінів GABAA-рецептори мають ряд своїх властивостей що відрізняють їх від нечутливих до бензодіазепінів GABAA-рецепторів. На відміну від нечутливих GABAA-рецепторів, чутливі є мішенню для бензодіазепінів, вони мають містити в собі дві β субодиниці та одну γ або γ2 чи γ3 субодиниці, плюс дві α субодиниці (α1, α2, α3). Бензодіазепіни зв’язуються з регіоном що розташований на рецепторі між γ2/3 субодиниці та α1/2/3 субодиницею, з комплексом рецептору зв’язується одна молекула бензодіазепіну, та дві молекули ГАМК зв’язуються з рецепторним комплексом. Сайт ГАМК-агоністу розташовується між α та β субодиницею.

Вважається що чутливі до бензодіазепінів GABAA-рецептори розташовані постсинаптично та опосередковують фазове гальмування обумовлене піковою концентрацією синаптичної ГАМК.  Теоретично, бензодіазепіни діють на цей тип рецепторів, а саме на α2-3 субодиниці, сприяючи анксіолітичному ефекту обумовленому посиленням фазового гальмування. Тобто, якщо це трапляється на гіперактивованому нейроні амігдали або CSTC, це теоретично може призвести до анксиолітичного ефекту зі зменшенням тривоги та напруження. 

Але не всі бензодіазепін-чутливі GABAA-рецептори є однаковими. Наприклад рецептори GABAA що містять α1 субодиницю, імовірно грають важливу роль у регуляції сну та є точкою прикладання для численної групи седативних-гіпнотичних  препаратів, включаючи бензодіазепінові та небензодіазепінові позитивні алостеричні модулятори GABAA-рецепторів. 

На сьогоднішній день наявні бензодіазепіни не мають селективної дії на окремі субодиниці. Тривають пошуки препаратів з селективною дією на α2/3, такі препарати могли б мати анксіолітичну дію без седативного ефекту, могли б менше викликати ейфорію, не викликати толерантності та зловживання. Такі препарати вже розроблені, але ще не представлені до використання.       

Підготував: Роман Бальоха 

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

  1. Möhler H. The rise of a new GABA pharmacology. Neuropharmacology. 2011;60:1042–-49.
  2. Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition
  3. Fundamentals of clinical psychopharmacology fourth edition by Ian M Anderson, R Hamish McAllister-Williams

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів