Глутамат

Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

Існує багато типів глутаматних рецепторів, які можна розділити на чотири основні групи. Три групи іонотропних рецепторів: NMDA, AMPA та каінатні рецептори. Четверта группа – метаботропні глутаматні рецептори, які в свою чергу діляться на три підгрупи. Разом з іншими функціями, деякі метаботропні рецептори глутамату служать як пресинаптичні ауторецептори.

glutamate-receptors

На малюнку представлені типи глутаматних рецепторів. ЕААТ – транспортер збуджуючої амінокислоти, розташований пресинаптично, він відповідальний за видалення надлишку глутамата з синапсу.

vGluT – везикулярний транспортер глутамату, що упаковує глутамат до синаптичних везикул, де він зберігається для подальшого застосування.

Метаботропні глутаматні рецептори (пов’язані з G-протеїном) можуть зустрічатись, як в якості постсинаптичних, так і пресинтаптичних ауторецепторів.    

ionotropic and metabotropic glutamate receptors

Більшість препаратів, що впливають на глутаматну нейротранмісію, роблять це через взаємодію з глутаматними рецепторами. Хімічні речовини NMDA, АМРА та каінат діють, як прямі антагоністи однойменних глутаматних рецепторів, завдяки чому вони отримали свої назви.

Наприклад, алкоголь діє як антагоніст NMDA рецепторів, цей ефект відповідальний за судомні напади, які можуть бути спровоковані раптовою відміною алкоголю після важкої, довготривалої інтоксикації.    

АМРА рецептори – найпоширеніший тип глутаматних рецепторів, представляють собою контрольований натрієвий канал. Отже, коли глутамат зв’язується з рецептором, це продукує збуджуючий постсинаптичний потенціал. Каінатний рецептор має подібний ефект.

NMDA рецептор має специфічні, дуже важливі особливості. Він має щонайменше шість сайтів: чотири з них локалізовані ззовні, та два глибоко всередині іонного каналу. Коли він відкритий, іонний канал контрольований NMDA рецептором, дозволяє іонам натрію та кальцію проникати в клітину. Потік іонів всередину клітини призводить до деполяризації. Приток іонів кальцію (Ca2+) особливо важливий, тому що кальцій діє як вторинний мессенджер, який зв’язується та активує різноманітні ферменти всередині клітини. Ці ферменти мають великий вплив на біохімічні властивості клітин. Важливим результатом цього, може бути зміна характеристик синапсу, який є одним з будівельних блоків нової пам’яті.  

На малюнку зображений NMDA рецептор та його сайти зв’язування. Очевидно, що глутамат зв’язується з одним з цих сайтів, інакше ми би не називали його глутаматним рецептором. NMDA рецептор, один з ключових глутаматних рецепторів, відрізняється тим, що глутамат сам по собі не може відкрити кальцієвий канал. Щоб це відбулося, необхідно щоб молекула гліцину або D-серину зв’язались зі своїми сайтами ззовні NMDA рецептора. Препарат AP5 (2-аміно-5-фосфонопентаноат) блокує сайти глутамату на NMDA рецепторах, таким чином зменшуючи синаптичну пластичність та погіршуючи здатність до деяких форм навчання.

NMDA рецептор

Додаткова умова для відкриття кальцієвого каналу, це те щоб іон магнію не був з’язаний з відповідним сайтом всередині каналу. В нормальних умовах, коли постсинаптична мембрана перебуває у стані потенціалу спокою, іон магнію (Mg2+) притягується до сайту зв’язування для магнія, і блокує кальцієвий канал.

Якщо глутамат зв’язується зі своїм сайтом, іонний канал розширюється, але іон магнію продовжує його блокувати, тому кальцій не може проникнути в постсинаптичний нейрон. Але якщо постсинаптична мембрана частково деполяризована, іони магнію витісняються зі своїх сайтів. Таким чином, NMDA рецептор відчиняється тільки за умови, якщо відбувається одночасно три речі: є присутні глутамат, гліцин або D-серін на своїх сайтах, а також наявна часткова деполяризація постсинаптичної мембрани, що витісняє магній зі своїх сайтів та розблоковує кальцієвий канал. Отже NMDA рецептор – це одночасно потенціал-залежний, та ліганд-залежний іонний канал.

РСР сайт, знаходится глибоко всередині іонного каналу, поруч з сайтами зв’язування для магнія. РСР сайт зв’язується з галюциногенним препаратом РСР (фенциклідін). РСР діє як непрямий антагоніст; коли він зв’язується зі своїми сайтами, іони кальцію не можуть проникнути крізь канал.

Кетамін – інший препарат з подібним ефектом, що зв’язується з цим сайтом. Кетамін та фенциклідін були розроблені для анестезії, однак їх галюциногенний ефект робить їх неприйнятними в більшості випадків для застосування у людей. Крім рекреаційних цілей, кетамін продовжує застосовуватись у ветеринарії, та у клінічних дослідженнях для розробки нових методів лікування резистентної депресії. 

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Використані джерела

  1. Neil R. Carlson,‎ Melissa A. Birkett., Physiology of Behavior (12th Edition) 115-116.
  2. Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 4

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів