Глутаматна гіпотеза шизофренії

Глутаматна гіпотеза шизофренії

Гіпотеза гіпофунції NMDA рецепторів. Кетамін, фенциклідин

Основна на сьогоднішній день гіпотеза розвитку шизофренії передбачає зниження функції NMDA- рецепторів через аномалії формування глутаматних NMDA- синапсів у процесі нейрогенезу. Дана гіпотеза виникла внаслідок спостереження за тим що зниження функції NMDA- рецепторів за допомогою їх антагоністів (фенциклідин, кетамін), приводить до розвитку симптомів, подібних до симптомів шизофренії у здорових людей. Гіпотетично, генетичні аномалії також можуть бути причиною порушення розвитку NMDA- рецепторів та їх синапсів, сприяючи розвитку шизофренії. Привабливо в гіпотезі гіпофункції NMDA- рецепторів те, що на відміну від амфетаміну, який активує тільки позитивні симптоми, фенциклідин або кетамін також імітують когнітивні, негативні та афективні симптоми. Також, гіпотеза NMDA- рецепторів може пояснити дофамінову гіпотезу шизофренії, а саме, її розвиток як наслідок гіпофункції NMDA- рецепторів.

Гіпотеза гіпофункції NMDA- рецепторів: порушення функціонування NMDA- синапсів на ГАМК- інтернейронах префронтальної кори

NMDA- рецептори розповсюджені у всіх областях мозку. Дана гіпотеза передбачає, що розвиток шизофренії може бути наслідком аномалії формування глутаматних синапсів в певних ділянках мозку, а саме в окремих ГАМК- інтернейронах які знаходяться у корі мозку. Порушення відбувається під час генетичного програмування певних ГАМК- інтернейронів префронтальної кори, які можна охарактеризувати як такі, що містять в собі парвабулін (кальцій - зв’язуючий протеїн). Ці парвальбумінвмістні ГАМК- інтернейрони формують дефектні NMDA- рецептори у синаптичних з’єднаннях між аксонами пірамідних нейронів та дендритами ГАМК- інтернейронів, що є слабкою ланкою при надходженні глутамату з пірамідних нейронів.

Гіпотеза гіпофункції NMDA- рецепторів: порушення функціонування NMDA- синапсів на ГАМК- інтернейронах префронтальної кори

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 4-29 А)

А. На малюнку зображені кортикальні пірамідні нейрони, що здійснюють комунікацію через ГАМК- інтернейрони. (1) глутамат вивільнюється з пірамідних нейронів кори і зв’язуються з NMDA- рецепторами на ГАМК- інтернейроні. (2) після цього ГАМК вивільняється з інтернейронів і зв’язується з ГАМК- рецептором α2 субтипу, які знаходяться на аксонах глутаматних пірамідних нейронів. (3) це гальмує пірамідний нейрон, таким чином зменшується вивільнення глутамату.

Порушення функціонування ГАМК- інтернейронів призводить до компенсаторного збільшення кількості α2 ГАМКА рецепторів на постсинаптичному аксоні пірамідного нейрону

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 4-29 В)

В. На малюнку зображені кортикальні пірамідні нейрони, які здійснюють комунікацію через ГАМК- інтернейрони при наявності гіпофункції NMDA- рецепторів. (1) Глутамат вивільняється з пірамідних нейронів. Однак NMDA- рецептор не здатний адекватно відповідати на дію глутамату. (2) внаслідок цього не відбувається вивільнення ГАМК з інтернейрону; таким чином не відбувається стимуляція α2 ГАМК- рецепторів на аксоні іншого глутаматного нейрону. (3) ГАМК не зв’язується з α2 ГАМК- рецепторами, не відбувається гальмування пірамідниого нейрону, як наслідок – надмірне вивільнення глутамату.

Порушення функціонування ГАМК- інтернейронів призводить до компенсаторного збільшення кількості α2 ГАМКА рецепторів на постсинаптичному аксоні пірамідного нейрону. Це не дозволяє адекватно гальмувати ключові глутаматні нейрони у префронтальній корі, що призводить до гіперактивації цих нейронів. Таким чином один порушений синапс у нейронному ланцюзі може впливати на весь ланцюг від ГАМК- інтернейрону до наступних глутаматних нейронів і далі.

Гіпофункція NMDA та дофамінова гіпотеза шизофренії: продуктивні симптоми

Глутамат впливає на вивільнення дофаміну. Кортико-стовбуровий глутаматний шлях регулює вивільнення глутамату у вентральній тегментальній ділянці для проекції мезолімбічного та для проекцій мезокортикальних дофамінових шляхів.

Схоже на правду, що глутаматні нейрони з кортико-стовбурового глутаматного шляху іннервують дофамінові нейрони мезолімбічного дофамінового шляху, таким чином стимулюють їх. Якщо глутаматні нейрони будуть занадто активними, вони будуть стимулювати підвищену активність мезолімбічних дофамінових нейронів. Гіпотетично, саме це відбувається при шизофренії. Дофамінергічна гіперактивність мезолімбічних дофамінових нейронів асоціюється з позитивними симптомами шизофренії, що може бути наслідком порушення комунікації між глутаматними нейронами, а саме гіпофункцією NMDA- рецептор-вмісних синапсах на ГАМК інтернейронах.

Дофамінергічна гіперактивність мезолімбічних дофамінових нейронів асоціюється з позитивними симптомами шизофренії, що може бути наслідком порушення комунікації між глутаматними нейронами, а саме гіпофункцією NMDA- рецептор-вмісних синапсах на ГАМК інтернейронах

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 4-30)

Також можливо що порушення взаємодії глутаматних нейронів гіпокампу, сприяє мезолімбічній гіперактивності через ланцюг з чотирьох нейронів. (див.рис.) Цей ланцюг складаєтся з (1) роз’єднаних парвальбумін-вмісних ГАМК інтернейронів, що ідуть до (2) глутаматних нейронів гіпокампу, які віддають проекції до прилеглого ядра; а далі ці нейрони послідовно з’єднуються з двома ГАМК- нейронами, (3) перший ГАМК- нейрон з прилеглого ядра йде до блідої кулі, і нарешті (4) другий ГАМК- нейрон йде з блідої кулі до вентральної тегментальної ділянки. Порушення глутаматних функцій у парвальбумін-вмісних ГАМК- інтернейронах гіпокампу, може призвести до гіперактивації глутаматних нейронів які віддають проекції до дофамінових нейронів вентральної-тегментальної ділянки, що призводить до гіперактивності дофамінових нейронів і розвитку симптомів шизофренії. Отже, головний висновок що надмірне вивільнення глутамату з префронтальної кори або гіпокампу може сприяти подальшій гіперактивації дофамінових нейронів з можливим розвитком продуктивної симптоматики.

Отже, головний висновок що надмірне вивільнення глутамату з префронтальної кори або гіпокампу може сприяти подальшій гіперактивації дофамінових нейронів з можливим розвитком продуктивної симптоматики

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 4-31)

Гіпофункція NMDA рецепторів та позитивні симптоми шизофренії:

(А) Глутамат у вентральному гіпокампі зв’язується з NMDA- рецепторами на ГАМК- інтернейронах, стимулюючи вивільнення ГАМК. ГАМК зв’язується з рецепторами на пірамідних глутаматних нейронах, які віддають проекції у прилегле ядро; це гальмує вивільнення глутамату. Відносна нестача глутамату у прилеглому ядрі забезпечує адекватну активацію. ГАМК- нейрони, які відають проекції до блідої кулі, що в свою чергу сприяє нормальній активації ГАМК- нейронів мезолімбічного дофамінового шляху з вентральної тегментальної ділянки. (В) якщо функціонування NMDA- рецепторів на ГАМК- нейронах вентрального гіпокампу порушено, тоді глутаматні шляхи до прилеглого ядра будуть надмірно активними, що призведе до надмірного вивільнення глутамату у прилеглому ядрі. Це призведе до надмірної стимуляції ГАМК- нейронів які віддають проекції до блідої кулі, що в свою чергу буде гальмувати вивільнення ГАМК із блідої кулі до вентральної тегментальної ділянки. Що призведе до розгальмування мезолімбічного дофамінового шляху та надмірного вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі.

Гіпофункція NMDA та дофамінова гіпотеза шизофренії: негативні симптоми

Імовірно що різноманітні кортико-стовбурові глутаматні нейрони регулюють певні дофамінові нейрони вентральної тегментальної ділянки, які віддають проекції тільки до префронтальної кори – мезокортикальний дофаміновий шлях, а після цього, регулюють ті дофамінові нейрони вентральної тегментальної ділянки, які віддають проекції до прилеглого ядра. Різні популяції глутаматних нейронів регулюють різні популяції дофамінових нейронів. Кортико-стовбурові глутаматні нейрони опосередковано, через ГАМК- гальмівні інтернейрони, іннервують мезокортикальні дофамінові нейрони. Таким чином, активація цих глутаматних нейронів, спочатку приводить до активації гальмівних ГАМК- інтернейронів, які в подальшому гальмують мезокортикальні дофамінові шляхи. Гіперактивація цих глутаматних нейронів призводить до гіпоактивності мезокортикальних дофамінових нейронів. Гіпофункція мезокортикальних дофамінових нейронів асоційована з дефіцитарними симптомами шизофренії. Гіпотетично, це відбувається внаслідок порушення функціонування тих самих NMDA- синапсів, парвальбумін-вмісних ГАМК- інтернейронів. Тільки в цьому випадку, ушкодження популяції нейронів спостерігається у префронтальній корі.

Гіпофункція мезокортикальних дофамінових нейронів асоційована з дефіцитарними симптомами шизофренії. Гіпотетично, це відбувається внаслідок порушення функціонування тих самих NMDA- синапсів, парвальбумін-вмісних ГАМК- інтернейронів

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 4-32)

Гіпофункція NMDA та дофамінова гіпотеза шизофренії: негативні симптоми:

(А) Кортико-стовбурова глутаматна проекція взаємодіє з мезокортикальним дофаміновим шляхом у вентральній тегментальній ділянці через пірамідні інтернейрони, таким чином регулюється вивільнення дофаміну у префронтальній корі. (В) Якщо порушене функціонування NMDA- рецепторів у кіркових ГАМК- інтернейронах, кортико-стовбуровий шлях до вентральної тегментальної ділянки буде гіперактивований, що призведе до надмірного вивільнення глутамату у вентральній тегментальній ділянці. Це призведе до надмірної стимуляції стовбурових пірамідних нейронів, що в свою чергу призведе до гальмування мезокортикальних дофамінових нейронів. Це зменшує вивільнення дофаміну у префронтальній корі і теоретично є біологічною основою негативної симптоматики шизофренії.

Різні популяції кортико-стовбурових глутаматних проекцій, таким чином регулюють вивільнення дофаміну з мезокортикальних та мезолімбічних дофамінових проекцій. Однак, схоже, що регуляція нейронів які регулюють мезолімбічні дофамінові шляхи, відбувається у противагу з глутаматними нейронами які регулюють мезокортикальні дофамінові шляхи.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Використані джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Chapter 4

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів