psychopharmacology.com.ua

Альфа-2 антагоністи та міртазапін

Антагонізм альфа-2 (α2)  рецепторів – ще один спосіб підсилити вивільнення моноамінів. Відомо, що норепінефрин (норадреналін) гальмує власне вивільнення за рахунок взаємодії з α2 адренорецепторами на норадренергічних нейронах. Таким чином, після призначення антагоністів α2 рецепторів, норепінефрин не може гальмувати своє вивільнення із терміналей аксонів.

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44А)

А. Антагонізм альфа-2 рецепторів збільшує вивільнення норепінефрину у корі головного мозку та ядрах шва. α2 адренорецепотри є пресинаптичними ауторецепторами, тобто, вони пригнічують вивільнення норадреналіну з норадренергічних нейронів. Таким чином α2-антагоніст (напр. міртазапін) може посилювати вивільнення норепінефрину у locus coeruleus (2) корі (1)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44В)

В. Антагонізм альфа-2 рецепторів посилює вивільнення серотоніну та норепінефрину у корі. На цьому рисунку зображено як α2-антагоніст підсилює вивільнення серотоніну та норепінефрину. Норадренергічний нейрон у корі активно вивільняє норепінефрин через блокаду пресинаптичних α2 ауторецепторів. Те ж саме відбувається коли α2-антагоніст блокує пресинтаптичні α2 гетерорецептори на терміналях серотонінових нейронів, що призводить до посилення вивільнення серотоніну. 

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44С)

С. Альфа-2 антагонізм у ядрах шва стимулює вивільнення серотоніну у корі. Норадренергічний нейрон активно вивільняє норепінефрин завдяки блокаді  α2 ауторецепторів на терміналях аксону (2). Норепінефрин може стимулювати α1 рецептори на серотоніновому  нейроні, що призводить до вивільнення серотоніну у корі (1).

Відомо що норепінефрин гальмує вивільнення серотоніну, за рахунок взаємодії з пресинаптичними α2 гетерорецепторами на серотонінових нейронах.  Таким чином α2-антагоністи зв’язуючись з α2 рецепторами, підвищують активність серотонінових нейронів.  Дія α2-антагоністів посилює вивільнення серотоніну та норадреналіну , але на відміну від SNRI цей механізм не пов'язаний з блокадою моноамінових транспортерів.  Ці два механізми (блокада моноамінових траспортерів та антагонізм α2 мають синергічну дію, тому їх комбінації часто застосовуються у пацієнтів що не відповідають на SNRI. 

Існує декілька препаратів з вираженими властивостями антагонізму α2 рецепторів, включаючи міртазапін та міансерін, а також деякі атипові антипсихотики. Міртазапін не має властивості блокувати транспортери моноамінів, але крім антагонізму α2 рецепторів має додаткові властивості антагонізму 5НТ_2А рецепторів, 5НТ_2С рецепторів, 5НТ₃ рецепторів та Н₁ гістамінових рецепторів.

На відміну від міртазапіну, міансерін має властивість антагонізму α1, що може зменшувати його здатність до підсилення серотонінової нейротрансмісії, таким чином цей препарат переважно підсилює норадренергічну нейротрансмісію, що пов’язана з властивістю антагонізму 5НТ_2А, 5НТ_2С, 5НТ₃ та Н₁ рецепторів.

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-45)

Міртазапін та міансерін. Міртазапін інколи називають норадренергічний та специфічний серотонінергічний антидепресант (NaSSA). Основна терапевтична дія – це антагонізм α2 рецепторів. Вони також блокують три типи 5НТ рецепторів:  5НТ_2А, 5НТ_2С, та 5НТ₃ рецепторів. Крім того, вони мають здатність блокувати Н₁ рецептори. Міансерін також є NaSSA і має схожий профіль рецепторів, у порівнянні з міртазапіном, єдиною відміною є здатність блокувати α1 рецептори. Взаємодія з Н₁ рецепторами позитивно впливає на порушення сну вночі та тривогу протягом дня, але також може бути причиною сонливості вдень.

Антагонізм 5НТ₃    

5НТ₃ Рецептори розташовані у хеморецепторній тригерній зоні стовбуру мозку, де вони опосередковують відчуття нудоти та блювання, а також у шлунково-кишковому тракті, де їх стимуляція також опосередковує нудоту, блювання, діарею та підвищену перистальтику кишечнику. Блокада цих рецепторів може захистити від шлунково-кишкових побічних ефектів, які часто виникають при призначенні препаратів які збільшують рівень серотоніну.

5НТ₃ рецептори у головному мозку також регулюють вивільнення різноманітних нейротрансмітерів, особливо норепінефрину та ацетилхоліну, але також імовірно, серотонін, дофамін та гістамін. Серотонін через взаємодію з 5НТ₃ рецепторами зменшує вивільнення цих нейротрансмітерів, отже блокада 5НТ₃ рецепторів посилює їх вивільнення. Таким чином, такі препарати як міртазапін з властивістю блокувати 5НТ₃  рецептори повинні посилювати вивільнення різних нейротрансмітерів, що сприяє їх антидепресивній дії. Міансерін має властивість блокувати 5НТ₃ рецептори так само як і деякі атипові антипсихотики. Потужна властивість антагонізму 5НТ₃  одна з п’ятьох властивостей мультимодального експериментального антидепресанту вортіоксетину.

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-46)

Антагоністи 5НТ₃ посилюють вивільнення норепінефрину та ацетилхоліну.  (А) Синапси серотонінових, норадренергічних, ацетилхолінових та ГАМК – інтернейронів, всі вони містять в собі серотонінові 3 (5НТ₃) рецептори. (В) Коли серотонін вивільнюється, він зв’язується з 5НТ₃ рецепторами на ГАМК нейронах, що вивільнюють ГАМК на норадренергічні та холінергічні нейрони, таким чином зменшують вивільнення норепінефрину (NE) та ацетилхоліну (ACh). Крім того, серотонін може зв’язуватись з 5НТ₃ рецепторами на норадренергічних і холінергічних нейронах, зменшуючи вивільнення цих нейротрансмітерів. (С) Антагоніст 5НТ₃ рецепторів зв’язується з ГАМК нейроном, та пригнічує вивільнення ГАМК, що в свою чергу дезінгібує, розгальмовує норадренергічні та холінергічні нейрони, що призводить до збільшення вивільнення норепінефрину та ацетилхоліну відповідно. Аналогічно, антагоніст 5НТ₃ зв’язуючись з норадренергічними та холінергічними нейронами запобігає звязуванню серотоніну з цими рецепторами та гальмуванню вивільнення цих нейротрасміттерів.

Підготував: Роман Бальоха  

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Chapter 7