Альфа-2 антагоністи: міртазапін та міансерін

Міртазапін та міансерін

Альфа-2 антагоністи та міртазапін

Антагонізм альфа-2 (α2)  рецепторів – ще один спосіб підсилити вивільнення моноамінів. Відомо, що норепінефрин (норадреналін) гальмує власне вивільнення за рахунок взаємодії з α2 адренорецепторами на норадренергічних нейронах. Таким чином, після призначення антагоністів α2 рецепторів, норепінефрин не може гальмувати своє вивільнення із терміналей аксонів.

Антагонізм альфа-2 рецепторів збільшує вивільнення норепінефрину у корі головного мозку та ядрах шва

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44А)

А. Антагонізм альфа-2 рецепторів збільшує вивільнення норепінефрину у корі головного мозку та ядрах шва. α2 адренорецепотри є пресинаптичними ауторецепторами, тобто, вони пригнічують вивільнення норадреналіну з норадренергічних нейронів. Таким чином α2-антагоніст (напр. міртазапін) може посилювати вивільнення норепінефрину у locus coeruleus (2) корі (1)

Антагонізм альфа-2 рецепторів посилює вивільнення серотоніну та норепінефрину у корі

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44В)

В. Антагонізм альфа-2 рецепторів посилює вивільнення серотоніну та норепінефрину у корі. На цьому рисунку зображено як α2-антагоніст підсилює вивільнення серотоніну та норепінефрину. Норадренергічний нейрон у корі активно вивільняє норепінефрин через блокаду пресинаптичних α2 ауторецепторів. Те ж саме відбувається коли α2-антагоніст блокує пресинтаптичні α2 гетерорецептори на терміналях серотонінових нейронів, що призводить до посилення вивільнення серотоніну. 

Альфа-2 антагонізм у ядрах шва стимулює вивільнення серотоніну у корі

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-44С)

С. Альфа-2 антагонізм у ядрах шва стимулює вивільнення серотоніну у корі. Норадренергічний нейрон активно вивільняє норепінефрин завдяки блокаді  α2 ауторецепторів на терміналях аксону (2). Норепінефрин може стимулювати α1 рецептори на серотоніновому  нейроні, що призводить до вивільнення серотоніну у корі (1).

Відомо що норепінефрин гальмує вивільнення серотоніну, за рахунок взаємодії з пресинаптичними α2 гетерорецепторами на серотонінових нейронах.  Таким чином α2-антагоністи зв’язуючись з α2 рецепторами, підвищують активність серотонінових нейронів.  Дія α2-антагоністів посилює вивільнення серотоніну та норадреналіну , але на відміну від SNRI цей механізм не пов'язаний з блокадою моноамінових транспортерів.  Ці два механізми (блокада моноамінових траспортерів та антагонізм α2 мають синергічну дію, тому їх комбінації часто застосовуються у пацієнтів що не відповідають на SNRI. 

Існує декілька препаратів з вираженими властивостями антагонізму α2 рецепторів, включаючи міртазапін та міансерін, а також деякі атипові антипсихотики. Міртазапін не має властивості блокувати транспортери моноамінів, але крім антагонізму α2 рецепторів має додаткові властивості антагонізму 5НТрецепторів, 5НТрецепторів, 5НТ3 рецепторів та Н1 гістамінових рецепторів.

На відміну від міртазапіну, міансерін має властивість антагонізму α1, що може зменшувати його здатність до підсилення серотонінової нейротрансмісії, таким чином цей препарат переважно підсилює норадренергічну нейротрансмісію, що пов’язана з властивістю антагонізму 5НТ, 5НТ, 5НТ3 та Н1 рецепторів.

Міртазапін та міансерін

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-45)

Міртазапін та міансерін. Міртазапін інколи називають норадренергічний та специфічний серотонінергічний антидепресант (NaSSA). Основна терапевтична дія – це антагонізм α2 рецепторів. Вони також блокують три типи 5НТ рецепторів:  5НТ, 5НТ, та 5НТ3 рецепторів. Крім того, вони мають здатність блокувати Н1 рецептори. Міансерін також є NaSSA і має схожий профіль рецепторів, у порівнянні з міртазапіном, єдиною відміною є здатність блокувати α1 рецептори. Взаємодія з Н1 рецепторами позитивно впливає на порушення сну вночі та тривогу протягом дня, але також може бути причиною сонливості вдень.

Антагонізм 5НТ3    

5НТ3 Рецептори розташовані у хеморецепторній тригерній зоні стовбуру мозку, де вони опосередковують відчуття нудоти та блювання, а також у шлунково-кишковому тракті, де їх стимуляція також опосередковує нудоту, блювання, діарею та підвищену перистальтику кишечнику. Блокада цих рецепторів може захистити від шлунково-кишкових побічних ефектів, які часто виникають при призначенні препаратів які збільшують рівень серотоніну.

5НТ3 рецептори у головному мозку також регулюють вивільнення різноманітних нейротрансмітерів, особливо норепінефрину та ацетилхоліну, але також імовірно, серотонін, дофамін та гістамін. Серотонін через взаємодію з 5НТ3 рецепторами зменшує вивільнення цих нейротрансмітерів, отже блокада 5НТ3 рецепторів посилює їх вивільнення. Таким чином, такі препарати як міртазапін з властивістю блокувати 5НТрецептори повинні посилювати вивільнення різних нейротрансмітерів, що сприяє їх антидепресивній дії. Міансерін має властивість блокувати 5НТ3 рецептори так само як і деякі атипові антипсихотики. Потужна властивість антагонізму 5НТ3  одна з п’ятьох властивостей мультимодального експериментального антидепресанту вортіоксетину.

Антагоністи 5НТ3 посилюють вивільнення норепінефрину та ацетилхоліну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition fig. 7-46)

Антагоністи 5НТ3 посилюють вивільнення норепінефрину та ацетилхоліну.  (А) Синапси серотонінових, норадренергічних, ацетилхолінових та ГАМК – інтернейронів, всі вони містять в собі серотонінові 3 (5НТ3) рецептори. (В) Коли серотонін вивільнюється, він зв’язується з 5НТ3 рецепторами на ГАМК нейронах, що вивільнюють ГАМК на норадренергічні та холінергічні нейрони, таким чином зменшують вивільнення норепінефрину (NE) та ацетилхоліну (ACh). Крім того, серотонін може зв’язуватись з 5НТ3 рецепторами на норадренергічних і холінергічних нейронах, зменшуючи вивільнення цих нейротрансмітерів. (С) Антагоніст 5НТ3 рецепторів зв’язується з ГАМК нейроном, та пригнічує вивільнення ГАМК, що в свою чергу дезінгібує, розгальмовує норадренергічні та холінергічні нейрони, що призводить до збільшення вивільнення норепінефрину та ацетилхоліну відповідно. Аналогічно, антагоніст 5НТ3 зв’язуючись з норадренергічними та холінергічними нейронами запобігає звязуванню серотоніну з цими рецепторами та гальмуванню вивільнення цих нейротрасміттерів.

Підготував: Роман Бальоха  

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Chapter 7

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів