Інгібітори моноамінооксидази

Глутаматна гіпотеза шизофренії

Інгібітори моноамінооксидази

Інгібітори моноамінооксидази є першими антидепресантами з доказаною ефективністю. Їх антидепресивні властивості були відкриті випадково, коли було помічено що дія протитуберкульозного препарату іпроніазиду (iproniazid) позитивно впливає на коморбідні симптоми депресії під час лікування туберкульозу.

Більшість інгібіторів МАО, такі як фенелзин (phenelzine), транілципромін (tranylcypromine) та ізокарбоксазид (isocarboxazid) є незворотними інгібіторами, тобто активність ферменту буде відновлена тільки після того, як будуть синтезовані нові молекули, приблизно через 2-3 тижні.

Амфетамін є слабким та зворотнім інгібітором МАО, тому деякі ІМАО мають властивості подібні до амфетаміну. Наприклад транілципромін (tranylcypromine) має хімічну структуру подібну до амфетаміну, тому крім властивостей інгібітору МАО, має амфетаміноподібну властивість впливати на вивільнення дофаміну.

Інший інгібітор МАО селегілін (selegilin) не має властивостей амфетаміну, але він метаболізується у амфетамін та метамфетамін. Таким чином існує механістичний зв'язок між деякими ІМАО та амфетаміноподібним впливом на вивільнення дофаміну. Тому не є дивним що амфетамін може бути агентом аугментації для посилення дії ІМАО у резистентних пацієнтів.

Субтипи МАО

Існує два субтипи МАО: МАО-А та МАО-В. Форма А переважно метаболізує моноаміни які тісно пов’язані з механізмом розвитку депресії (серотонін на норепінефрин), форма В метаболізує дещо інші аміни, такі як фенілетіламін (phenylethylamine).

МАО-А та МАО-В метаболізують дофамін та тірамін (tyramine). МАО-А та МАО-В присутні у головному мозку. Норадренергічні та дофамінергічні нейрони містять в собі як МАО-А так і МАО-В, імовірно з переважанням активності МАО-А, але вважається що серотонергічний нейрон містить тільки МАО-В. Присутність МАО-А переважає за межами головного мозку, окрім тромбоцитів та лімфоцитів де переважає МАО-В.

MAO-A and MAO-B

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition  tab. 7-1)

Метою лікування  інгібіторами МАО є пригнічення активності МАО-А в мозку, оскільки ця форма МАО метаболізує серотонін та норепінефрин, ключові моноаміни, що задіяні в механізмі розвитку депресії та дії антидепресантів. Рівень цих моноамінів у мозку збільшується після призначення інгібіторів МАО-А.

МАО-А, паралельно з МАО-В, також метаболізує дофамін, але селективне пригнічення активності МАО-А не проявляється суттєвим збільшення рівня дофаміну у мозку, оскільки МАО-В продовжує метаболізувати дофамін.

МАО-А метаболізує серотонін (5НТ), норепінефрин (NE), а також дофамін (DA)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 7-51)

МАО-А метаболізує серотонін (5НТ), норепінефрин (NE), а також дофамін (DA) ліва панель. Селективні інгібітори МАО-В не мають антидепресивних властивостей, через те, що МАО-В метаболізує серотонін (5НТ) та норепінефрин (NE) тільки у високих концентраціях (вгорі на панелі зліва). Це означає що пригнічення МАО-А підвищує рівень 5НТ, NE та DA але рівень DA залишається невеликим оскільки МАО-В продовжує метаболізувати DA (нижня права панель).

Яке терапевтичне значення інгібіторів МАО-В?

Селективне пригнічення активності МАО-В може посилювати ефект леводопи при лікуванні хвороби Паркінсона. Вважається що МАО-В також метаболізує деякі похідні амінів які мають токсичну дію, що може пошкодити нейрони та сприяти порушенню функцій при хворобі Паркінсона.

Пригнічення МАО-В може припинити ці процеси, існують припущення, що це також може уповільнити нейроденегеративні процеси, але це наразі не доведено. Призначення двох ІМАО, селегіліну (selegilin) та разагіліну (rasagiline) у дозах для селективного інгібування МАО-В, схвалене FDA для пацієнтів з хворобою Паркінсона, але ці препарати в тих самих дозах не мають антидепресивного ефекту.

Одночасне призначення інгібіторів МАО-А і МАО-В призводить до збільшення кількості дофаміну, так само, як серотоніну та норепінефрину

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 7-52)

Одночасне призначення інгібіторів МАО-А і МАО-В призводить до збільшення кількості дофаміну, так само, як серотоніну та норепінефрину. Теоретично, це може призвести до більш вираженого антидепресивного ефекту. Таким чином, комбінація інгібіторів МАО-А і МАО-В може бути однією з тактик подолання резистентності.

Головне показання до застосування ІМАО згідно інструкції – депресії резистентні до ТЦА

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 7-53)

Головне показання до застосування ІМАО згідно інструкції – депресії резистентні до ТЦА. Враховуючи те, що на сьогодняшній день доступна велика кількість більш безпечних препаратів, ІМАО застосовують після декількох невдалих курсів лікування антидепресантами. Але у багатьох пацієнтів ІМАО виявляються набагато ефективнішими ніж інші класи антидепресантів.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

  • Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition
  • Alan F. Schatzberg, Charles DeBattista., Manual of clinical psychofarmacology eighth edition
  • Fundamentals of clinical psychopharmacology fourth edition by Ian M Anderson, R Hamish McAllister-Williams

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів