Нікотин, рецептори та система винагороди

Як часто паління зустрічається у психофармакологічній практиці?

Деякі дані свідчать про те, що половина усіх цигарок споживається пацієнтами з психічними розладами. За попередніми оцінками близько 20% населення США палить. Серед пацієнтів, які регулярно відвідують сімейного лікаря, палять 30%, але серед пацієнтів що приймають психотропні ліки, палять приблизно 40-50%, включно 60-85% пацієнтів з СДУГ, шизофренією та БАР.

Нікотин діє безпосередньо на нікотинові холінорецептори в системі винагороди. Теоретично з виникненням залежності пов’язана дія нікотину у вентральній ділянці покришки (ventral tegmental area), а саме з α4 β2підтипом нікотинових рецепторів на дофамінових нейронах, що призводить до вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі (nucleus accumbens), та α7пресинаптичними рецепторами на глутаматних нейронах, що викликає вивільнення глутамату, та в свою чергу вивільненню дофаміну у прилеглому ядрі. Вважається, що дія нікотину викликає десенситизацію α4 β2 постсинаптичних рецепторів на гальмівних ГАМК інтернейронах у вентральній ділянці покришки (VTA); це також приводить до вивільнення дофаміну (DA) у прилеглому ядрі з мезолімбічних дофамінових нейронів, з послабленим гальмівним впливом ГАМК інтернейронів. Вважається що дія нікотину на α7 постсинаптичні, н-холінорецептори пов’язана з когнітивними та психічними ефектами, а не з формуванням залежності.

дія нікотину у вентральній ділянці покришки

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 14-9)

Механізм дії нікотину: нікотин безпосередньо викликає вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі, зв’язуючись з α4β2  постсинаптичними н-холінорецепторами на дофамінових нейронах у вентральній тегментальній ділянці (VTA). Крім цього, нікотин зв’язується з α7 пресинаптичними, нікотиновими холінорецепторами на глутаматних нейронах VTA, що в свою чергу призводить до вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі. Схоже, що дія нікотину викликає десенситезацію α4 β2 постсинаптичних рецепторів на ГАМК інтернейронах VTA, послаблення ГАМК-нейротрансмісії розгальмовує мезолімбічні дофамінові нейрони і таким чином виникає третій механізм для підсилення вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі. PFC (префронтальна кора); PPT/LDT, pedunculopontine tegmental and laterodorsal tegmental nuclei.

Адаптація α4 β2 – нікотинових рецепторів до постійного надходження нікотину, призводить до виникнення залежності. На початку, коли рецептори перебувають у стані спокою, внаслідок дії нікотину, вони відкриваються, що призводить до вивільнення дофаміну та посиленню задоволення. Але за деякий час, вплив нікотину призводить до десенситизації рецепторів, таким чином вони перестають реагувати як на ацетилхолін, так і на нікотин. Скільки часу потрібно впливати на α4 β2 – нікотинові рецептори щоб відбулась їх десенситизація? Відповідь: приблизно стільки, скільки потрібно, щоб викурити одну сигарету. Вірогідно, що не випадково цигарки мають саме таку довжину. Коротші цигарки не дають такого рівня задоволення, довші втрачають сенс через те що нікотинові рецептори втрачають чутливість до нікотину.

Механізм дії нікотину

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 14-10)

(А) у стані спокою α4β2 – рецептори закриті (зліва). Внаслідок прийому нікотину у вигляді паління, іонний канал рецептора відкривається, що в свою чергу призводить до вивільнення дофаміну (середина). Тривала стимуляція цього рецептора призводить його до десенситизації, внаслідок чого, рецептор якийсь час не здатний реагувати на ацетилхолін та нікотин (справа). Як тільки відбувається ресенситизація рецептора, виникає потяг до паління та симптоми відміни внаслідок нестачі вивільнення дофаміну. (В) При хронічній десенситизації α4β2 – відбувається компенсаторне збільшення кількості рецепторів. (С) Якщо продовжується систематичне надходження нікотину, це призводить до десенситизації усіх α4β2 – рецепторів. Компенсаторне збільшення кількості рецепторів призводить до посилення потягу до паління, яке викликане ресенситизацією надмірної кількості нікотинових рецепторів.

Внаслідок десенситизації рецепторів, нейрони намагаються компенсувати нестачу функціонуючих рецепторів, однак це проходить безуспішно, тому що нікотин десенситизує усі рецептори під час паління наступної цигарки. Крім цього, чим більша кількість нових рецепторів, тим сильніше потяг до паління, коли вони повертаються у стан спокою після десенситизації.

Знімки α4β2 – рецепторів на позитрон-емісійній томографії (PET) у курців, підтверджують що α4β2 – рецептори піддаються впливу кожної випаленої сигарети. Подібно, що в зв’язку з цим, потяг до куріння виникає від перших проявів ресенситизації нікотинових рецепторів. Ресенситизація рецепторів робить їх здатними вивільняти більше дофаміну та пригнічувати потяг або симптоми відміни.

Нікотинова залежність тяжко піддається лікуванню. Існують переконливі докази того, що нікотинова залежність починається з першої сигарети, після першої дози відмічаються довготривалі зміни у експериментальних тварин (довготривала активація передньої сингулярної кори anterior cingulate cortex після одноразового введення нікотину). Потяг до нікотину виникає протягом місяця систематичного введення. Деякі данні свідчать про те, що ці зміни зберігаються протягом усього життя. Один з перших препаратів ефективність якого була доведена, це власне нікотин, тільки призначався він через інші шляхи введення: у вигляді жувальної гумки, льодяників, назального спрею, інгаляцій та трансдермального пластирю. Введення нікотину через інші шляхи не призводить до високої концентрації нікотину. Ці альтернативні форми призначення нікотину можуть зменшити потяг, імовірно десенситизуючи певну кількість ресенситизованих рецепторів.

Інший метод лікування нікотинової залежності це varenicline, селективний агоніст α4β2 – нікотинових рецепторів має протилежний ефект нікотинових парціальних агоністів (NPA) та повних нікотинових антагоністів на катіонних каналах асоційованих з нікотиновими холінорецепторами. Нікотиновий повний агоніст, включаючи ацетилхолін, короткочасний повний агоніст, та нікотин, довготривалий повний агоніст. Вони відкривають іонні канали на повну потужність. На відміну від них, нікотиновий антагоніст стабілізує канал в закритому вигляді, але не десенситизує рецептори. NPA стабілізує  нікотинові рецептори в проміжному положенні, коли рецептори відкриті в меншій мірі, ніж при наявності повного агоністу, але в більшій мірі ніж при наявності антагоністу.

Інший метод лікування нікотинової залежності це varenicline

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 14-11)

Молекулярна дія нікотинового парціального агоністу (NPA). Повний агоніст α4β2 рецепторів як ацетилхолін та нікотин, призводять до повного відкриття каналів (зліва). На відміну, антагоніст цих рецепторів стабілізує їх у закритому стані, не десенситизуючи їх (справа). Нікотиновий парціальний агоніст (NPA) стабілізує канал у проміжному стані, роблячи його менш відкритим як у випадку повного агоністу та в меншій мірі ніж у випадку антагоністу (середина).

Молекулярна дія нікотинового парціального агоністу

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 14-12)

Дія Varenicline на систему винагородження. Varenicline – нікотиновий парціальний агоніст (NPA) має селективну дію на α4β2 рецептори, що розташовані на дофамінових нейронах та ГАМК інтернейронах VTA. PFC, пре фронтальна кора; PPT/LDT, pedunculopontine tegmental / laterodorsal tegmenta lnuclei.

Близько 2/3 курців бажають кинути палити, 1/3 пробує, але тільки 2-3% вдається втриматись від паління на довготривалий строк. Результати деяких досліджень свідчать про те, що тютюн має найбільший потенціал розвитку залежності, отже нікотин може бути найбільш аддиктивною субстанцією серед усіх відомих. Добрі новини в тому, що пацієнти які приймають varenicline протягом 1, 6 місяців та 1 року, мають високі показники ремісії у порівнянні з плацебо. Погані новини в тому, що близько 10% курців які приймають varenicline знову починають палити через рік.

Інший спосіб лікування тютюнової залежності, це спробувати зменшити потяг що виникає при абстиненції, шляхом збільшення дофаміну за допомогою інгібітору зворотного захоплення дофаміну та норадреналіну (NDRI) бупропіону. Ідея полягає в тому, щоб повернути потік дофаміну постсинаптичним D2 рецепторів у прилеглому ядрі, коли вони потерпають від нестачі дофаміну внаслідок відміни нікотину. Так, під час куріння, дофамін вивільнюється в прилеглому ядрі через дію нікотину на α4β2 нікотинові рецептори на дофамінових нейронах VTA.

Під час припинення куріння, ресенситизовані нікотинові рецептори перестають отримувати нікотин що приводить до припинення вивільнення дофаміну у прилеглому ядрі. Коли призначається NDRI, бубпропіон, теоретично вивільнюється невелика кількість дофаміну і прилеглому ядрі, послаблюючи потяг до тютюну, але не припиняє його повністю.

Дія бупропіону на систему винагородження

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 14-13)

(А) Регулярне постачання нікотину при систематичному палінні призводить до вивільнення дофаміну у лімбічній ділянці з частими інтервалами, цьому «радіють» D2 рецептори справа. (В) Однак при спробі кинути палити, дофамін перестає вивільнюватись через брак нікотину, це «засмучує» дофімінові рецептори і призводить до виникнення абстиненції. (С) Терапевтичний спосіб зменшити потяг до куріння на ранніх стадіях припинення паління, це доставити певну кількість власного дофаміну шляхом блокади зворотного захоплення призначивши бупропіон. Це не дає такого потужного ефекту як нікотин, але допомагає легше переносити абстиненцію.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Використані джерела

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 14

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів