Особливості використання психотропних засобів при порушеннях функції печінки

Печінкова недостатність може впливати на деякі аспекти фармакокінетики лікарських засобів, починаючи з абсорбції та до розподілу та елімінації.

Розподіл

В кінцевій стадії захворювання печінки велика частина крові з портальної вени оминає печінку та потрапляє прямо в системний кровотік (портосистемний шунт). Терапевтичні шунти (хірургічні та ангіографічні) також використовуються для зменшення портальної гіпертензії. Ці шунти можуть впливати на пресистемний метаболізм, зменшуючи перфузію.

В такому випадку, менша кількість препарату проходить через печінку перед тим як потрапити в системний кровотік. Таким чином, спостерігається підвищена концентрація лікарського засобу в крові. Цей фактор важливий при використанні лікарських засобів з активним пресистемним метаболізмом (таких як, трициклічні антидепресанти, сертралін, хлорпромазин, оланзапін, кветіапін).

Зв’язування з білками

Більш ніж 80% препаратів для лікування психічних розладів зв’язуються з білками плазми, такими як альбумін, ліпопротеїни та альфа1-кислий глікопротеїн. Деякі препарати, наприклад, флуоксетин, аріпіпразол та діазепам, сильно зв’язані з білками. Існують деякі психотропні препарати, які мінімально зв’язуються з білками (венлафлаксин, літій, топірамат, габапентин, прегабалін, мемантин). При цирозі печінка продукує меншу кількість альбуміна і альфа1-кислого глікопротеїна, що призводить до підвищення концентрації вільного активного препарату в крові. Таким чином, при цирозі побічні ефекти можуть бути більш виражені.

Метаболізм

Метаболізм лікарських засобів у печінці може відбуватись у дві фази. У фазі І ферменти цитохрому Р450 (монооксигенази) відповідають за гідроліз, окиснення, деалкілування або відновлення молекули. У більшості випадків ці реакції знижують фармакологічну активність субстрату, хоча, іноді препарати метаболізуються в активні метаболіти. У фазі ІІ ферменти печінки відповідають за кон’югацію препарату з ендогенною молекулою, наприклад, глюкуронова кислота, амінокислоти, сульфат, ацетат або глутадіон. Цей процес надає молекулі гідрофільних властивостей та, у більшості випадків, ліквідує фармакологічну активність. Зазвичай, при захворюваннях печінки кон’югація з глюкуроновою кислотою зберігається. Таким чином, при можливості використовуйте препарати, що потребують тільки глюкуронідації і не потребують І фази (наприклад, темазепам, оксазепам і лоразепам). Також оланзапін у своєму метаболізмі потребує майже тільки глюкоронідації.

Водний статус

Хоча вважається, що водорозчинні препарати, такі як літій, є безпечними для застосування у хворих з пошкодженням печінки, існують деякі аспекти, які необхідно враховувати. Нелегко підтримувати терапевтичні рівні препарату в плазмі при зміні стану рідини, особливо у пацієнтів з захворюванням печінки. Ці зміни можуть викликатись порушенням ниркової гемодинаміки, а також будь-якою раптовою зміною у статусі рідини (парацентез, форсований діурез, діарея, як терапевтичні заходи при лікуванні печінкової енцефалопатії).

ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ПРИЗНАЧЕНННЯ МЕДИКАМЕНТІВ ПРИ УРАЖЕННІ ПЕЧІНКИ

  1. Чим більше уражена печінка, тим більше порушується метаболізм лікарського засобу, і тим більше ризик токсичної дії препарату.
  2. Починайте з малих доз, не поспішайте, регулярно контролюйте показники функції печінки.
  3. Рівень показників функції печінки не цілком відповідає рівню порушення метаболізму, хоча може дати підказку.
  4. Будьте обережні з препаратами з високим пресистемним метаболізмом.
  5. При важких порушеннях печінки, уникайте лікарських засобів, що спричиняють седацію та/або закреп.

АНТИПСИХОТИКИ

1) Арипіпразол не потребує корекції дози при будь якому ступені ушкодження печінки. Максимальна концентрація може зменшуватись при пошкодженні печінки, але без значних побічних ефектів.

2) Клозапін протипоказаний при тяжких захворюваннях печінки. При необхідності призначення клозапіну необхідно використовувати малі дози, регулярно контролювати рівень препарату в плазмі та вимірювати показники функції печінки.

3) Початкова доза луразидону має бути 18.5 мг/д при помірній та тяжкій печінковій недостатності. Не призначати більш ніж 74 мг/д (при помірній) або 37 мг /д (при тяжкій) печінковій недостатності.

4) Оланзапін слід починати в малих дозах, наприклад 5 мг/д. Спостерігалось транзиторне безсимптоматичне підвищення АЛТ та АСТ у пацієнтів з факторами ризику, такими як ушкодження печінки, супутній прийом гепатотоксичних препаратів. Початкові низькі дози 150мг/4 тижні можуть розглядатись для оланзапіну пальмоату у пацієнтів з помірною (Клас А чи В по Чайлд-Пью) печінковою недостатністю, підвищуйте дозу з обережністю.

5) Кветіапін. Виведення при пероральному прийомі зменшується на 25% при ураженні печінки, тому почніть з 50 мг/д і підвищуйте на 50 мг/д враховуючи відповідь та переносимість. Кветіапін не поглиблює печінкову недостатність що існувала раніше, наприклад, спричинену алкоголем.

6) Рівень рисперидону, не зв’заного з білками плазми, підвищується при пошкодженні печінки тому початкові дози і підвищення дози має бути зменшене вдвічі і не перевищувати 4 мг/д. Паліперидон не метаболізується печінкою, тому при помірній печінковій недостатності немає потреби в корекції дози, але на даний момент немає даних щодо тяжкої печінкової недостатності.

7) Сульпірид та амісульприд практично не метаболізується за допомогою біліарної секреції. Низька вірогідність гепатотоксичності, транзиторне підвищення трансаміназ, тому не потребує корекції дози.

8) Галоперидол не викликає явних проблем, але застосовуйте обережно.

9) Фенотіазини (зокрема хлорпромазин, котрий протипоказаний) може викликати гепатоцелюлярний холестаз і імунологічне пошкодження печінки. Необхідно уникати призначення фенотіазинів при ураженні печінки. Може викликати кому через підвищення чутливості нейронів.

10) Флупентиксол та зуклопениксол не потребують корекції дози, хоча обидва метаболізуються печінкою.

11) Зипразидон активно метаболізується. При ураженні печінки класу А чи В по Чайлд-Пью може збільшуватись період напіввиведення., але легке та помірне пошкодження печінки не потребує корекції дози.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

12) Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

а) Циталопрам та есциталопрам активно метаболізуються з утворенням трьох основних метаболітів. При помірному пошкодженні печінки циталопрам починають з дози 10 мг/д протягом 2 тижнів з підвищенням до 20 мг/д, есциталопрам - 5 мг/д  протягом 2 тижнів з підвищенням до 10 мг/д.

б) Флуоксетин рекомендовано приймати через день при пошкодженні печінки. Флуоксетин та норфлуоксетин мають довший час напіввиведення при цирозі, тому рекомендовано зменшити дозу на 50 % особливо при низькому рівні альбуміну.

в) Флувоксамін починайте з дози 50 мг/д і ретельно контролюйте, так як є сповіщення про підвищення печінкових ферментів.

г) Пароксетин в найнижчих терапевтичних дозах є найбезпечнішим, хоча були сповіщення про випадки гепатотоксичності.

д) Сертралін активно метаболізується печінкою і протипоказаний при значній дисфункції печінки. При стабільному хронічному цирозі може спостерігатись 2,5 кратне підвищення періоду напіввиведення та 1,6 кратне підвищення максимального рівня сертраліну/дисметилсертраліну.

13) Більшість трициклічних антидепресантів мають високий пресистемний метаболізм, тому необхідно починати з менших доз. Підвищення седації ймовірно обумовлено зниженням метаболізму.

Наприклад, рівень амітриптиліну в плазмі може підвищуватись вдвічі або втричі в пацієнтів з цирозом. Холестатична жовтяниця іноді зустрічається при призначенні трициклічних антидепресантів.

Лофепрамін протипоказаний при тяжких пошкодженнях печінки. Підвищення рівня в плазмі може також спостерігатись при зменшенні зв’язування з білками при зниженні рівня альбуміну.

14) Агомелатин протипоказаний при пошкодженнях печінки. Агомелатин пов’язують з дозозалежним ризиком підвищення рівня печінкових трансаміназ (більш ніж в 3 рази, 2,6% при дозі 50мг/д, 1,2 % при 25 мг/д, 0,5% з плацебо).

15) Бупропіон активно метаболізується. Є рідкісні сповіщення про зміну показників функції печінки, її ушкодення та гепатотоксичність, триваліший час напіввиведення деяких метаболітів при цирозі. Потрібне зниження початкової дози та моніторинг, так як було повідомлення про подовження часу напіввиведення через печінкову недостатність.

16) Дулоксетин може провокувати пошкодження печінки без наявних значних факторів ризику і протипоказаний при пошкодженні печінки. Печінкова недостатність середнього ступеню тяжкості (клас В по Чайлд-Пью) підвищує час напіввиведення в 2,3 рази і площу під фармакологічною кривою в 3,7 рази.

17) Виведення міртазапіну зменшується на 33% при помірному ураженні печінки, тому необхідно зменшувати дозу. Під час ранніх клінічних випробувань сповіщалось про транзиторне безсимптомне підвищення печінкових ферментів.

18) При цирозі кліренс моклобеміду може зменшуватись і підвищується час напіввиведення. Тому для уникнення акумуляції необхідно зменшити дозу на 25-33%.

19) Підвищення концентрації ребоксетину в плазмі крові та підвищення часу напіввиведення виникає при тяжкій печінковій недостатності і тому необхідне коригування дози. Рекомендована початкова доза 2 мг двічі на день.

20) Тразодон необхідно використовувати з обережністю при тяжкому пошкодженні печінки, оскільки сповіщалось про гепатотоксичність.

21) Міансерин не викликає проблем.

22) Кліренс венлафаксину знижується приблизно на 35% при легкій та середній тяжкості печінкової недостатності, тому дозу необхідно зменшити на 50 %, хоча це може варіюватись в залежності від пацієнта. Не потрібно призначати при тяжкому ушкодженні печінки.

23) Інгібітори МАО гепатотоксичні і можуть спровокувати кому. Люди можуть бути більш чутливими до побічних ефектів. При необхідності призначайте низькі початкові дози, підвищуйте повільно і спостерігайте. Ізокарбоксазид протипоказаний при будь-якому ступені печінкової недостатності.

СТАБІЛІЗАТОРИ НАСТРОЮ

24) Азенапін не рекомендований при тяжкій печінковій недостатності (клас С по Чайлд-Пью) так як підвищується концентрація в плазмі крові в 7 разів. Не потребує корекції дози при легкому та середньому ступені ураження печінки (клас А-В по Чайлд-Пью).

25) Карбамазепін рідко викликає проблеми. Але були сповіщення про жовтяницю, гепатит та порушення функції печінки, тому використовуйте з обережністю.

26) Ламотриджин не потребує корекції дози при ураженні печінки класу А по Чайлд-Пью, але необхідно зменшити дозу на 50 % при ураженні середнього ступеню (клас В по Чайлд-Пью) та зниження на 75% при тяжкому (клас С по Чайлд-Пью).

27) Щодо солей літію не сповіщалось про жодні проблеми.

28) Вальпроати протипоказані при активних захворюваннях печінки, так як можуть бути гепатотоксичні і викликають печінкову недостатність в 0,01%. Симптоми проявляються у вигляді загострення епілепсії, сонливості та клінічних та/або біохімічних ознак порушення функції печінки. Вальпроати можуть призначатись особам з гепатитом С з проведенням моніторингу АЛТ.

АНКСІОЛІТИКИ ТА ГІПНОТИКИ

29) Метаболізм бензодіазепінів тривалої дії (наприклад, діазепаму, хлордіазепоксиду, альпразоламу, клобазаму та мідазоламу) порушується при захворюваннях печінки. Час напіввиведення метаболітів може подовжуватись, що може спровокувати кому. Метаболізм лоразепаму та оксазепаму не змінюється і в малих дозах вони є бензодіазепінами вибору.

30) Метаболізм пропранололу порушується при декомпенсованих захворюваннях печінки та при портосистемному шунтуванні. Використання пропранололу значно скорочує виживаємість в порівнянні з плацебо при цирозі та асциті, так що не варто його використовувати.

31) Буспірон. Максимальна концентрація та площа під фармакологічною кривою збільшується при печінковій недостатності. Використовуйте з обережністю при порушеннях функції печінки в анамнезі та при тяжких захворюваннях печінки.

32) Кліренс клометіазолу може зменшуватись на 50 % при легкому та середньому ступеню ураження печінки без значної седації. Дуже обережно застосовуйте при тяжких захворюваннях печінки, наприклад призначайте третину дози та пам’ятайте, що седація може бути проявом печінкової коми. Хлоралгідрат протипоказаний при виявленні ознак пошкодження печінки.

33) Щодо мелатоніну не сповіщалось про проблеми.

34) Прегабалін не потребує корекції дози.

35) а) Виведення зопіклону може бути знижене при дисфункції печінки, підвищується ризик розвитку побічних реакцій, тому використовуйте низькі дози 3,75 — 7,5 мг.

б) Зв’язування золпідему з білками крові знижується при пошкодженні печінки. Він протипоказаний при тяжкій печінковій недостатності, але низькі дози рекомендовані при цирозі та інших захворюваннях печінки (де час напіввиведення може досягати 10 годин).

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ

36) Барбітурати можуть підвищувати чутливість мозку та порушення метаболізм можуть спричинити кому.

37) Габапентин фактично не метаболізується, тому не потребує корекції дози.

38) Леветірацетам не потребує корекції дози при пошкодженні печінки класу А-В по Чайлд-Пью, лише титрування, враховуючи толерантність та відповідь. Але при пошкодженні класу С по Чайл-Пью кліренс зменшується приблизно на 57 %, тому починайте з половини стандартної дози.

39) Окскарбазепін активно метаболізується, але немає необхідності в корекції дози при легкому та середньому ступені порушення функції печінки. Немає даних щодо тяжких порушень печінки.

40) Фенітоїн має високу здатність до зв’язування з білками та активно метаболізується, тому при тяжких захворюваннях печінки можуть спостерігатися акумуляція та токсичність. Використовуйте менші дози та контролюйте токсичність. Рівень вільного/не зв’язаного з білками в плазмі залишається незміненим, тому трактуйте результати з обережністю.

41) Топірамат не метаболізується активно і ймовірно не потребує корекції дози. Близько 60 % екскретується нирками в незміненому вигляді . При легкому та помірному ступені пошкодження печінки кліренс зменшується приблизно на 26%.

Використані джерела

  1. Stephen Bazire. Psychotropic drug directory. The professional’s pocket handbook and aide memoire. 2018. 263-266.
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292604/

Підготувала: Олеся Шацька
Редагування: Андрій Бондарчук

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів