Роль серотоніну у розвитку тривожних розладів

Глутаматна гіпотеза шизофренії

Серотонінергічна система мозку

Більшість препаратів, що використовуються сьогодні для лікування тривожних розладів, первинно були розроблені як антидепресанти. Це і не дивно, адже багато симптомів депресії та тривожних розладів збігаються; окрім того, спільними є і нейротрансмітери задіяні у їх виникненні.

У першу чергу варто згадати про серотонін. Серотонінергічна система мозку відповідає за нейроендокринну регуляцію (циркадні ритми, дихальну та серцево-судинну діяльність, статеві функції тощо), впливає на префронтальну кору (регуляція настрою),  базальні ганглії (вважається, що саме дизбаланс серотоніну в цих ділянках викликає обсесії та компульсії), лімбічну систему та гіпоталамус.

Серотонін є ключевою речовиною, яка інервує як мигдалину, так і складові кортико-стріато-таламічно-кортикального шляху: префронтальну кору, смугасте тіло та таламус. Ці частини мозку регулюють відчуття страху та хвилювання.

Афект страху

(Figure 9-8. Affect of fear)

Мигдалина, завдяки своїм важливим анатомічним зв’язкам, здатна інтегрувати когнітивну та сенсорну інформацію і визначати, чи виникне реакція страху. Відчуття страху може регулюватися через реципрокні зв’язки, які мигдалина розділяє із ключовими зонами префронтальної кори (зокрема з орбітофронтальною корою) та передньою поясною корою. Однак страх - це не лише відчуття. Реакція страху також включає моторну відповідь, яка залежить від обставин та темпераменту самої людини. Ці реакції регулюються завдяки зв’язкам між мигдалиною та сірою речовиною навколо водопроводу мозкового стовбура. Ендокринні зміни, які супроводжують відчуття страху, виникають внаслідок зв’язку між мигдалиною та гіпоталамусом, що призводить до змін у вісі гіпоталамус-гіпофіз-наднирникові залози і підвищення рівня кортизолу.

Ендокринні зміни, які супроводжують відчуття страху, виникають внаслідок зв’язку між мигдалиною та гіпоталамусом, що призводить до змін у вісі гіпоталамус-гіпофіз-наднирникові залози і підвищення рівня кортизолу

(Figure 9-10. Endocrine output of fear)

Зміни глибини і темпу дихання відбуваються завдяки впливу мигдалини на парабрахіальне ядро стовбура мозку. Впливаючи на блакитну пляму, мигдалина збільшує рівень норадреналіну, що викликає вегетативні реакції страху, як то пришвидшене серцебиття та підвищення артеріального тиску.

Щодо кортико-стріато-таламічно-кортикального шляху, то вважається, що з ним пов'язане хвилювання, яке включає в себе катастрофічне мислення, тривожне очікування та обсесивні думки. Деякі вчені вважають, що порушення в цьому шляху також задіяні в симптомах румінацій та маячень.

Серотонінові рецептори

Хоча на даний час вдалося ідентифікувати велику кількість серотонінових рецепторів, наші знання про їх субтипи обмежені. Відомо, що агоністи 5-HT1a-рецепторів є ефективними в лікуванні деяких тривожних розладів. Антагоністи   5-HT1C і 5-HT2 рецепторів призначаються для терапії генералізованого тривожного розладу, а агоністи 5-HT1D рецепторів використовуються у випадку мігрені.

Було виявлено зворотню кореляцію між силою зв'язування із 5-НТ1А-рецепторами та відчуттям тривоги. Ті досліджувані, в яких зв’язування із рецептором було слабким, мали вищі показники тривожності. Цей результат підтвердив теорію про те, що анксіолітична роль антидепресантів повязана із впливом на 5-HT1A-рецептор. 5-HT1A-рецептори є широко представлені постсинаптично у префронтальній корі, мигдалині та гіпокампі, що дає можливість створювати реакції тривоги, страху та стресу.

Парціальний агонізм 5HT1A-рецепторів прі тривозі

(Figure 9-27. 5HT1A partial agonist actions in anxiety)

Анксіогенна та анксіолітична роль серотоніну

Антидепресанти, які можуть збільшити виділення серотоніну шляхом блокування його транспортерів, є ефективними у терапії ГТР, панічного розладу, соціальної тривоги та ПТСР. Такими антидепресантами є селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну (СІЗЗС) та норадреналіну (СІЗЗСН). Буспірон (частковий агоніст 5HT1a-рецепторів) хоч і вважається загальним анксіолітиком, проте не є препаратом вибору для лікування окремих тривожних розладів. На даний час FDA рекомендує такі препарати, як пароксетин, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін та сертралін.

Широке використання СІЗЗС та агоністів серотонінових рецепторів у лікуванні тривожних розладів спричинило поширення думки про ключову роль серотоніну у моделюванні тривоги. Багато хто приходить до висновку, що серотонін є анксіолітиком - та це не цілком вірно.

Специфічна роль серотоніну досі невідома. Насправді ж існують дослідження, які вказують не лише на анксіолітичну, а й на анксіогенну дію серотоніну.

У 2003 році вчені Колумбійського університету та Нью-Йоркського інституту психіатрії провели молекулярно-генетичне дослідження мишей, яке вказало на двояку роль 5HT1A-серотонінового рецептора. На ранніх етапах розвитку серотонін впливає на цей рецептор таким чином, щоб сприяти розвитку нормальної реакції тривоги. В дорослому ж віці, препарати на кшталт СІЗЗС діють через той же рецептор, стимулюючи нейрогенез і зменшуючи реакцію тривоги. Тож загалом серотонінергічна система відіграє різну роль у регуляції тривоги на протязі розвитку організму та у дорослому віці.

Також можна стверджувати, що за допомогою серотоніну СІЗЗС та 5-НТ1А-агоністи лише індукують пластичні зміни в мозку, які зменшують патологічну тривогу.  Вони підвищують рівень серотоніну в гіпокампі, що активує постсинаптичні 5-НТ1А-рецептори. Стимуляція цих рецепторів активує нейрогенез, що частково сприяє анксіолітичному ефекту.

Схоже на те, що існують різні форми тривоги, з різними схемами виникнення та різною роллю серотоніну. Тому дихотомічний погляд на серотонін як на анксіолітик або анксіогенетик є спрощенням.

SERT (транспортер серотоніну) та тривога

SERT є одним із видів білків-переносників моноамінів, що транспортує серотонін із синаптичної щілини в пресинаптичний нейрон. Зворотнє захоплення серотоніну SERTом є механізмом його дезактивації та дозволяє повторно використовувати його в наступній синаптичній передачі. Цей білок власне і є мішенню для багатьох антидепресантів.

СІЗЗС в дії

(Figure 7-12. SSRI in action)

Ген, який кодує серотоніновий транспортер, називається SLC6A4. Він розташований на довгому плечі 17-ї хромосоми у позиції 17q11.1–q12. Мутації, пов'язані з цим геном, можуть викликати зміни в функціонуванні серотонінового транспортеру, наслідком чого може бути і підвищена тривожність.

Був виявлений генетичний звязок між поліморфізмом гену, що відповідає за синтез транспортеру серотоніну, та тривожними рисами характеру. Як вже згадувалось, серотоніновий транспортер відповідає за зворотнє захоплення нейротрансміттера з позаклітинного простору, а пригнічення його діяльності (що є ключовою дією СІЗЗС), підвищує концентрацію серотоніну. “Короткий” варіант алелі транспортеру проявляється його зниженою експресією та функціонуванням у периферичних тканинах. Тому індивідууми із “короткою” алеллю мають підвищений рівень серотоніну. Дані щодо показників нейротизму у таких людей різняться: деякі вказують на його підвищені показники, що знову повертає нас до теорії про анксіогенну роль серотоніну. Щодо окремих тривожних розладів, то не було виявлено жодного зв'язку між короткою формою транспортера та конкретним розладом.

Натомість у пацієнтів із панічним розладом було виявлено більш активну форму промотора МАО-А. МАО-А - це фермент, який розщеплює серотонін, тож посилення його експресії зменшує рівень серотоніну; анксіогенна дія ензиму вказує на анксіолітичну роль серотоніну.

Інші спроби пов'язати певні тривожні розлади із генами, що відповідають за конкретні серотонінові рецептори, завершились невдачею.

Використана література:

  • Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition

  • Paul R. Albert,  Faranak Vahid-Ansari and Christine Luckhart. Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-synaptic 5-HT1A receptor expression. 2014

  • Gordon JA, Hen R. The serotonergic system and anxiety. 2004.

 

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів