Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів.

Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів:

Всі 6 препаратів мають спільну властивість – виражене селективне інгібування зворотного захоплення серотоніну.

Що таке зворотне захоплення?

Серотонін (5НТ) – нейромедіатор, який зберігається у синаптичних везикулах, вивільняється під час нейротрансмісії в синаптичну щілину, та зв’язується з серотоніновими рецепторами.

В зв’язку з тим, що існує багато типів серотононінових рецепторів які розташовані у різних місцях та виконують багато різноманітних функцій, існує потреба обмежувати дію вивільненого серотоніну.

Для цього є два способи його утилізації. Перший спосіб полягає у тому, що вивільнений серотонін руйнується ферментом моноамінооксидазою (МАО). Другий спосіб – це повторне його використання. В мембранах нейрона, зустрічається така грандіозна білкова структура як трансмембранний 12-домений серотоніновий транспортер, або коротко просто SERT. Про транспортер можна написати окрему главу, тому не будемо зупинятись на ньому детально. Скажемо так, що механізм дії транспортеру нагадує натрій-калієвий насос, тільки разом з іонами в середину клітини транспортується і серотонін, де він знов запаковується в синаптичні везикули і зберігається для повторного використання. Власне цей процес і називається зворотним захопленням.

Згідно з моноаміновою теорією біологічної етіології депресії, депресія виникає внаслідок дефіциту серотоніну в синапсах та зниження рівня його вивільнення.

Що роблять СІЗЗС (SSRI)? Вони блокують роботу SERT, таким чином, затримують серотонін в синапсах і збільшують його концентрацію. Власне це є головним механізмом дії СІЗЗС (SSRI). Але після блокади SERT починаються не менш цікаві події.

В дослідженні механізму дії SSRI особлива увага приділялась подіям що відбуваються в синапсах на закінченнях аксонів - аксональних терміналях. Але останнім часом все більше уваги привертають події які відбуваються в соматодендритних відділах нейронів, і можуть бути набагато важливішими в розумінні терапевтичної дії SSRI.

Виявляється, що блокада SERT не призводить до негайного збільшення серотоніну в усіх синапсах. На початку лікування SSRI, рівень серотоніну істотно збільшується в соматодендритних відділах нейронів, які знаходяться у ядрах шва (скупчення серотонінових нейронів), і в меншій мірі на закінченнях аксонів. В ядрах шва також є серотонінові рецептори.

Мова йде про 5НТ-рецептори, якi представлені соматодентритними ауторецепторами. Вони виконують функцію запобіжного механізму, тобто активуються при наявності великої кількості серотоніну навколо нейрону, тим самим інгібують проходження нервового імпульсу через клітину та зменшують вивільнення серотоніну.

Згідно з рецепторною теорією, під час депресії збільшується загальна кількість серотонінових рецепторів. Таким чином, через блокаду SERT збільшується кількість серотоніну в соматодендритних відділах серотонінових нейронів у ядрах шва, через що відбувається надмірна активація 5НТрецепторів, на що клітини згодом відповідають зменшенням їх кількості або зменшенням їх чутливості. Через це зменшується їх гальмівний вплив на клітину, завдяки чому посилюється проходження нервового імпульсу через клітину та збільшується вивільнення серотоніну на аксональних терміналях.

Зменшенням кількості 5НТ рецепторів пояснюється розвиток толерантності до побічних дій SSRI. Таким чином SSRI не тільки блокують зворотне захоплення серотоніну, але й дезінгібують його вивільнення.

Звісно, щоби відбулися такі зміни, потрібен час, так само потрібен час для настання терапевтичного ефекту SSRI.

 Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 7. Fig. 7-13)

На малюнку схематично зображений серотоніновий нейрон при депресії. В цьому стані нейрон має дефіцит серотоніну (5НТ), також, збільшена кількість 5НТ-рецепторів, включно з 5НТ-рецепторами.

 Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотонінуCелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 7. Fig. 7-14)

Призначення СІЗЗС (SSRI) призводить до негайної блокади серотонінової помпи (на малюнку капсула препарату блокує помпу зворотного захоплення, або серотоніновій транспортер SERT). Однак, у цьому випадку, початково, рівень серотоніну збільшується тільки у соматодендритних відділах серотонінового нейрону (зліва), та менш виражено на аксональних терміналях (справа).

 Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 7. Fig. 7-15)

В подальшому, відбувається десенситизація (зниження чутливості) / даунрегуляція (супрессія) 5НТрецепторів у соматодендритних відділах серотонінових нейронів (позначено червоним).

 Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 7. Fig. 7-16)

Після даунрегуляції, припиняється інгібіторний вплив 5НТ-рецепторів. Це підсилює проходження нейронального імпульсу через клітину. Як наслідок, підсилюється вивільнення 5НТ з аксональних терміналей та збільшення рівня 5НТ (позначено червоним). Вочевидь, збільшення рівня 5НТ в аксональних відділах відбувається повільніше у порівнянні зі збільшенням рівня 5НТ в соматодендритних відділах, оскільки даунрегуляція 5НТ потребує часу, до того як посилиться проходження імпульсу. Цей механізм пояснює чому SSRI не діють відразу після вживання.

 Cелективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition ch. 7. Fig. 7-17)

Нарешті, коли SSRI блокує зворотне захоплення (або серотоніновий транспортер [SERT]), збільшення рівня 5НТ в соматодендритних відділах 5НТ нейронів призводить до десентизації / даунрегуляції 5НТ-ауторецепторів, що в свою чергу підсилює проходження нервового імпульсу та підсилення вивільнення 5НТ з аксональних терміналей. Фінальним кроком може бути десентизація постсинаптичних 5НТ рецепторів. Ця десенситизація може опосередковувати зменшення побічних ефектів SSRI та зростання толерантності.

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Використані джерела

  1. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition
  2. Duman RS, Voleti B (2012) Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid-acting agents. Trends in Neurosciences 35: 47–56.
  3. Frodl T, Reinhold E, Koutsouleris N, et al. (2010) Childhood stress, serotonin transporter gene and brain structures in major depression. Neuropsychopharmacology 35: 1383–1390.
  4. Price JL, Drevets WC (2010) Neurocircuitry of mood disorders. Neuropsychopharmacology 35: 192–216.
  5. Rao U, Chen LA, Bidesi AS, et al. (2010) Hippocampal changes associated with early-life adversity and vulnerability to depression. Biological Psychiatry 67: 357–364.

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів