Вальпроєва кислота: гіпотези дії

Вальпроєва кислота, гіпотези дії

Механізм дії вальпроатів залишається не до кінця зрозумілим. Існує щонайменше три гіпотези що пояснюють дію вальпроєвої кислоти: інгібіція потенціал-залежних натрієвих каналів, посилення дії гальмівного нейромедіатора (γ-аміномасляної кислоти), та вплив на каскад сигнальної трансдукції. Досконало невідомо чи можна цими механізмами пояснити вплив вальпроєвої кислоти на стабілізацію настрою, протисудомний ефект та вплив на мігрень або прояви побічних реакцій.

Вальпроат втручається у роботу потенціал-залежних натрієвих каналів

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-4)

На малюку зображена фармакологічна дія вальпроєвої кислоти (або вальпроату). Вальпроат втручається у роботу потенціал-залежних натрієвих каналів (voltage sensitive sodium channels, VSSC), посилюючи інгібіторну дію ГАМК та регулює подальший каскад сигнальної трансдукції, однак що саме з цих ефектів впливає на стабілізацію настрою до кінця невідомо. Вальпроат також може взаємодіяти з потенціал-залежними кальцієвими каналами (voltage sensitive calcium channels, VSCC) і таким чином, опосередковано блокувати дію глутамату.  

Можливі місця прикладання дії вальпроату на потенціал-залежні натрієві канали

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-5)

Можливі місця прикладання дії вальпроату на потенціал-залежні натрієві канали. Вальпроат впливає на манію змінюючи чутливість потенціал-залежних натрієвих каналів, можливо зв’язуючись безпосередньо з субодиницями каналу, або через інгібіцію фосфорилювання ферментів що регулюють чутливість цих каналів. Зниження активності натрієвих каналів призводить до зменшення приливу натрію, що в свою чергу, зменшує збуджуючу функцію глутамату, що теоретично може лежати в основі манії.

Можливі місця прикладання дії вальпроату до γ-аміномасляної кислоти (ГАМК)

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-6)

Можливі місця прикладання дії вальпроату до γ-аміномасляної кислоти (ГАМК). Антиманіакальний ефект вальпроату може бути обумовлений посиленням дії ГАМК, можливо через блокування зворотного захоплення ГАМК, та посилення її вивільнення, або через втручання у метаболізм ГАМК через ГАМК трансаміназу.

Можливі місця прикладання дії вальпроату на подальші каскади сигнальної трансдукції

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-7)

Можливі місця прикладання дії вальпроату на подальші каскади сигнальної трансдукції. Вальпроат має мультимодальну дію на каскад сигнальної трансдукції, що може сприяти антиманіакальному ефекту. Вальпроат є інгібітором ферментів - глікоген синтетаз кіназа 3 (glycogen synthase kinase 3, GSK-3), протеїн кіназа С (protein kinase C,РКС), та myristoylated alanine rich protein kinase C substrate (MARCKS). Крім того, вальпроат активує сигнали, що сприяють нейропротекції та довготерміновій нейропластичності, такі як позаклітинна сигнал-регулююча кіназа (extracellular signal-regulated kinase, ERK), цитопротективний протеїн B-cell lymphoma/leukemia-2 ген (BCL2) та Growth associated protein 43 (GAP43).

Одна гіпотеза, яка пояснює антиманіакальний ефект вальпроєвої кислоти, полягає в тому що вальпроат впливає на надмірну нейротрансмісію, зменшуючи потік іонів через потенціал-залежні натрієві канали (VSSCs). Наразі невідомо про існування специфічного молекулярного сайту для вальпроату, але можливо що вальпроат змінює чутливість натрієвих каналів, впливаючи на їх фосфорилювання. Якщо менша кількість натрію проникає у клітину, це може призвести до зменшення вивільнення глутамату, і таким чином, зменшити вплив збуджуючої нейротрансмісії, але це припущення залишається теорією.

Інша теорія полягає в тому, що вальпроат посилює дію ГАМК, через збільшення її вивільнення та пригнічення зворотного захоплення, або уповільнює метаболічну інактивацію. Точне місце дії вальпроату, що збільшує кількість ГАМК залишається невідомим, але існують переконливі докази того, що кінцевим результатом дії вальпроату є збільшення активності ГАМК, і таким чином посилення інгібіторної нейротрансмісії, що теоретично може пояснити антиманіакальний ефект.  

І нарешті, нещодавно був описаний комплексний вплив вальпроату на каскад сигнальної трансдукції. Подібно до солей літію, вальпроат інгібує GSK-3, але може взаємодіяти з іншими молекулярними сайтами від РКС та MARCKS, до активації різних сигналів що впливають на довготермінову нейропластичність, такі як ERK kinase, BCL2, GAP43 та інші. Ефекти цих хімічних каскадів тільки зараз стають зрозумілими, і який з ефектів вальпроату впливає на стабілізацію настрою, нажаль ще залишається поки що невідомим.    

Вальпроат має доказану ефективність для маніакальної фази біполярного розладу, та зазвичай довготерміново використовується для запобігання рецидивів. Слід пам’ятати про можливі побічні ефекти такі як випадіння волосся, збільшення ваги та виражену седацію. Деякі проблеми можна уникнути зменшуючи дозу, але це як правило знижує ефективність. Деякі побічні дії можуть бути пов’язані з хронічним впливом препарату, тому їх не вдасться уникнути зменшуючи дозу. Це включає вплив на печінку та підшлункову, фетотоксичність, збільшення ваги та метаболічні ускладнення, можливий ризик аменореї та полікістозу яєчників у жінок дітородного віку.    

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів