Арипіпразол (ARIPIPRAZOLE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: парціальний агоніст дофамінових, серотонінових рецепторів (DS-RPA)
  • Частковий агоніст дофаміну (дофаміновий стабілізатор, атиповий антипсихотик, антипсихотик третього покоління, інколи класифікується як антипсихотик другого покоління, також стабілізатор настрою)

Показання для застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Шизофренія (від 13 років і старші)
  • Підтримуюча терапія при шизофренії
  • Гостра манія / змішана манія (від 10 років і старші; як монотерапія та як додаткове лікування)
  • Пітримуюча терапія при біполярному розладі (як монотерапія та як додаткове лікування)
  • Депресія (як додаткове лікування)
  • Аутизм пов’язаний з дратівливістю у дітей віком від 6 до 17 років
  • Гостра ажитація пов’язана з шизофренією або біполярним розладом
  • Депресія при біполярному розладі
  • Інші психотичні розлади
  • Поведінкові порушення при деменції
  • Поведінкові розлади у дітей та підлітків

Механізм дії

  • Парціальний агонізм D2 рецепторів
  • Теоретично зменшує вихід дофаміну коли його концентрація висока, таким чином впливає на позитивну симптоматику та опосередковує антипсихотичну дію
  • Теоретично посилює вихід дофаміну коли його концентрація недостатня, таким чином позитивно впливає на когнітивні, негативні і афективні симптоми
  • Взаємодія з D3 теоретично може сприяти ефективності арипіпразолу
  • Парціальний агонізм 5НТ1А рецепторів може бути істотним в клінічних дозах
  • Блокада 5НТ2А рецепторів в клінічних дозах може сприяти підсиленню вивільнення дофаміну у певних регіонах мозку, таким чином зменшуючи моторні побічні дії і вірогідно покращує когнітивні та афективні симптоми
  • Блокада 5HT2С та 5HT7 серотонінових рецепторів так само як і частковий агонізм 5НТ1А рецепторів може сприяти антидепресивній дії

Коли починає діяти

  • Психотичні симптоми та симптоми манії можуть покращуватись через 1 тиждень, але необхідні декілька тижнів для досягнення повного ефекту на поведінкові та когнітивні розлади та для афективної стабілізації
  • Класично рекомендується як мінімум 4-6 тижнів для оцінки ефективності препарату, але на практиці деякі пацієнти потребують понад 16-20 тижнів для отримання достатньої відповіді на лікування, особливо когнітивних симптомів

Якщо діє

  • Часто зменшує позитивні симптоми шизофренії але не усуває їх цілком
  • Може покращувати негативні симптоми, такі як агресія, когнітивні та афективні симптоми шизофренії
  • Більшість пацієнтів які страждають на шизофренію не досягають повної ремісії хворобливих симптомів, але переважно, симптоми зменшуються на третину
  • Одак 5-15% пацієнтів хворих на шизофренію можуть відчувати загальне покращення більше ніж як на 50-60% особливо коли стабільно отримують лікування понад рік
  • Такі пацієнти розглядаются як такі, що чудово відповідають на терапію, оскільки добре себе почувають, можуть бути працевлаштовані, жити незалежно та підтримувати довготривалі відносини
  • Багато біполярних пацієнтів можуть переживати зменшення симптомів на половину або більше
  • Продовжуйте лікування допоки не досягнете «плато» покращення
  • Після досягнення «плато» продовжуйте лікування, як мінімум ще рік після першого психотичного епізоду
  • Для другого та наступних психотичних епізодів лікування повино бути продовжено на невизначений термін
  • Навіть для першого психотичного епізоду бажано продовжувати лікування на невизначений термін щоб уникнути наступних епізодів
  • Лікування може не тільки зменшувати симптоми манії, але також попереджувати повернення манії в рамках біполярного розладу

Якщо не працює

  • Спробуйте інший атиповий антипсихотик (рисперидон, оланзапін, кветіапін, зіпразидон, паліперидон, амісульприд, азенапін, ілоперидон, луразидон)
  • Якщо монотерапія двома і більше антипсихотиками не ефективна, слід розглянути застосування клозапіну
  • Деякі пацієнти можуть потребувати лікування конвенційними антипсихотиками
  • Якщо перша лінія атипових антипсихотиків не ефективна, слід розглянути підвищення дози, або аугментацію вальпроатом або ламотріджином
  • Розглянути невиконання призначень, або непереносимість та перейти на інший препарат з меншою кількістю побічних ефектів, або призначити антипсихотик якій можна вводити ін'єкційно у депонованій формі
  • Розглянути початок реабілітації та психотерапіх як когнітивного навчання
  • Розглянути наявність супутнього зловживання психоактивними речовинами    

Стратегії підсилення дії

  • Вальпроєва кислота
  • Інщі стабілізатори настрою та антиконвульстанти
  • Літій
  • бензодіазепіни  

Додаткові обстеження

Відстежувати до початку лікування антипсихотиками

  • зважити пацієнтів та відстежувати індекс маси тіла (ІМТ) на протязі лкування
  • Дослідити особистий та сімейний анамнез на наявність діабету, ожиріння та дісліпідемії, гіпертензії та серцево-судинних захворювань

Виміряти об’єм талії, рівень глюкози крові та ліпідів (для пацієнтів які мають):

  • Зайву вагу (індекс маси тіла 25,0 – 29,9)
  • Ожиріння (індекс маси тіла > 30)
  • Мають предіабет (рівень глюкози в плазмі 100-125 mg/dL)
  • Мають діабет (рівень глюкози в плазмі >126 mg/dL)
  • Мають гіпертензію (АТ > 140/90 mm Hg)
  • Мають дисліпідемію (підвищення загального холестеролу, LDL холестерол, та тригліцеридів; зниження HDL холестеролу)
  • Призначити, або направити таких хворих на лікування, включаючи корекцію харчування, відстежування ваги, фізичну активність, припинення паління, лікарські консультації

Відстежувати після початку лікування атиповими антипсихотиками

  • Індекс маси тіла раз на місяць перші 3 місяці, після цього раз на квартал
  • Розглянути можливість моніторингу тригліцеридів у пацієнтів з високим ризиком метаболічних ускладнень раз на місяць на протязі кількох місяців починаючи лікування або перехід на інший антипсихотик
  • Артеріальний тиск, рівень глюкози, ліпідів на протязі 3-х місяців, після цього раз на рік, але раніше і частіше для пацієнтів з діабетом або у тих у яких збільшилась вага більше на 5% від початкової
  • Призначати або направити на лікування пацієнтів та розглянути перехід на інший атиповий антипсихотик для пацієнтів у яких з’явилась зайва вага, ожиріння, предіабет, діабет, гіпертензія або дісліпідемія коли вони почали приймати атипові антипсихотикі
  • Навіть у пацієнтів які не мають діабету, будьте уважні щоб запобігти рідким випадкам, але небезпечним для життя, появі кетоацидозу, що завжди потребує негайного лікування, стежити шляхом моніторингу швидкого початку поліурії, полідипсії, втрати ваги, нудоти, блювання, зневоднення, тахіпное, слабкість, і навіть кома
  • Пацієнти зі зниженою кількістю лейкоцитів в анамнезі, або медикаментозно обумовленою лейкопенією / нейтропенією мають зробити повний аналіз формули крові, та відстежувати періодично на протязі перших кількох місяців, арипіпразол слід відмінити при перших ознаках зниження лейкоцитів при відсутності інших причин що могли то спричинити

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Блокуючи альфа-1 адренорецептори, може викликати запаморочення, седацію та гіпотензію
  • Парціальний агонізм D2 рецепторів в полосатому тілі може викликати моторні побічні реакції, такі як акатізія
  • Частковий агонізм D2 рецепторів может також викликати нудоту, інколи блювання, та активувати побічні реакції        
  • Механізм можливого збільшення ваги невідомий; збільшення ваги від арипіпразолу трапляється нечасто, таким чином механізм збільшення ваги відрізняеться від механізму інших атипових антипсихотиків для яких це трапляється часто
  • Механізм можливого росту ризику діабету або дисліпідемії невідомий; ранні дослідження припускають, що ці складності не до кінця пов’язані з арипіпразолом і якщо вони виникають то мають ішний механізм ніж як для інших атипових антипсихотиків що мають високий ризик виникнення діабету

Пам’ятати про побічні реакції

  • Запаморочення, безсоння, акатізія, активація, нудота, блювання
  • Ортостатична гіпотензія, періодично може траплятися на початку лікування
  • Закреп
  • Головний біль, астенія, седація
  • Теоретично, ризик пізньої дискінезії   

Загрожуючі життю побічні реакції

  • Рідко, злоякісний нейролептичний синдром (набагато нижчий ризик порівняно з конвенційними антипсихотиками)
  • Рідко судоми
  • Підвищений ризик смерті від цереброваскулярної патологієї у пацієнтів похилого віку с психозами пов’язаними з деменцією

Збільшення ваги

  • Було декілька повідомлень у пацієнтів, особливо з низькім індексом маси тіла, але не очікується
  • Менша частота та менш виражено ніж для багатьох інших атипових антипсихотиків
  • Ризик збільшення ваги може бути більш значний у дітей ніж у дорослих

Седація

  • Відмічалась у деяких пацієнтів, але не очікується
  • Може бути меншою ніж у деяких інших атипових антипсихотиків, але "ніколи не кажи ніколи"
  • Може бути активуючим

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати. Чекати. Ще раз чекати
  • Зменшити дозу
  • Антихолінергічни препарати або малі дози бензодіазепінів або бета-блокатори можуть зменшити акатізію
  • Зменшення ваги, фізичні вправи та медичні консультації щодо виского індексу маси тіла, діабету та дісліпідемії
  • Перейти на інший атиповий антипсихотик

Найкращі препарати для аугментації побічних реакцій

  • Бензодіазепіни або тригексифеніділ для моторних побічних реакцій і акатизії
  • Багато побічних реакцій не можуть бути покращені за допомогою аугментуючих препаратів

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 15-30 мг / день для шизофренії та манії
  • 2-10 мг / день для аугментації SSRI / SNRI при депресії
  • 300-400 мг / 4 тижні (депо)

Дози та форми

  • Таблетки 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг
  • Початково таблетки з позначкою для ділення 10 мг, 15 мг
  • Оральний розчин 1 мг / мл
  • Ін’єкції 9,75 мг / 1,3 мл
  • Депо 300 мг, 400 мг

Дози

  • Шизофренія, манія: початково схвалені рекомендації 10-15 мг на день; максимальна доза 30 мг на день
  • Депресія, аутизм: 5-10 мг на день; максимум 15
  • Ажитація: 9,75 мг / 1,3 мл; максимально 30 мг на день
  • Депо: слід на початку призначити оральні форми арипіпразолу; коли з’явиться стабільна переносимість, можна призначити ін’єкційні форми, паралельно продовжуючи оральні форми на протязі двох тижнів; початкова та підтримуюча доза ін'єкційної форми 400 мг / раз на місяць; можна знизити до 300 мг на місяць якщо потрібно
  • Оральний розчин: розчин можна замінити таблетками; пацієнти які приймають 30 мг у таблетках мусять приймати 25 мг в розчині

Поради щодо дозування

  • Для когось, менше може бути більше: періодично, пацієнти які не мають гострого психозу можуть потребувати менші дози (2,5 – 10 мг на день) в свою чергу уникаючи акатізії, активації та сприяючи кращій переносимісті       
  • Для інших, більше може бути більше: рідко, пацієнти можуть потребувати більше ніж 30 мг на день для оптимальної ефективності
  • Розгляньте призначення 1-5 мг орального розчину для дітей та підлітків, а також для дорослих дуже чутливих до побічних реакцій
  • Дослідження припускають що пацієнти які перейшли на арипіпразол з іншого антипсихотика, можуть почувати себе добре при швидкому переході, або при перехресному титруванні, виходячи з клінічного досвіду багато пацієнтів переносять краще додаючи середню або повну дозу арипіпразолу до підтримуючої дози першого антипсихотика протягом як мінімум декількох днів і можливо 3- 4 тижні поступово знижуючи дозу першого антипсихотика    
  • Замість того щоб підвищувати дозу вище зазначеного рівня у пацієнтів з гострим психозом, які потребують відповідного лікування, розгляньте аугментацію бензодіазепіном або конвенційним антипсихотиком, перорально або внутрішньом'язово
  • Дітям та пацієнтам похилого віку слід призначати дози з нижнього діапазону доз
  • Оскільки арипіпразол має дуже довгий період напіввиведення, потребує більше часу щоб досягнути стійкого стану з моменту початку лікування, і більше часу щоб вийти з організму коли припиняється лікування, ніж інші антипсихотикі   
  • Лікування слід призупинити, якщо абсолютний показник нейтрофілів знизиться нижче 1000 / мм3

Поради щодо застосування депо форми

  • Початкова доза: 400 мг
  • Підтримуюча доза: 300-400 мг раз на 4 тижні
  • Місце введення: сідничний м’яз    
  • Об’єм ін’єкції: 200 мг/мл; діапазон 0,8 мл (160 мг) – 2 мл (400 мг)
  • Періодичність введення: 1 раз на 4 тижні
  • Доповнення оральною формою 14 днів
  • Необхідне повільне титрування при застосуванні інших антипсихотиків
  • Не потребує заморожування або зберігання у прохолодному місці  

Передозування

  • Не було повідомлень про смертельні випадки; седацію, блювання

Довготермінове використання

  • Схвалений для довготермінового лікування шизофренії
  • Схвалений для довготермінової підтримуючої терапії при біполярному розладі
  • Часто використовується як довготривала підтримуюча терапія при різноманітних поведінкових розладах

Формування залежності

  • Ні

Як припинити лікування

  • Див. розділ переходу, як припинити
  • Швидке припинення теоретично може привести до повернення психозу або погіршення симптомів, але малоімовірно в зв’язку з довгим періодом напіввиведення

Фармакокінетика

  • Метаболізуєтся переважно через CYP450 2D6 та CYP450 3А4
  • В середньому час напіввиведення 75 годин (арипіпразол) та 94 години (основний метаболіт де-гідро-арипіпразол)
  • Прийом їжі не впливає на абсорбцію

Взаємодія з іншими препаратами

  • Кетаконазол і можливо інші інгібітори CYP450 3А4 такі як нефазодон, флувоксамін, флуоксетин можуть підвищувати рівень арипіпразолу у плазмі
  • Карбамазепін і можливо інші індуктори CYP450 3А4 можуть знижувати рівень арипіпразолу у плазмі
  • Квінідін та можливо інші інгібітори CYP450 2D6  такі як пароксетин, флуоксетин та дулоксетин можуть підвищувати рівень арипіпразолу у плазмі
  • Арипіпразол може підсилювати ефект антигіпертензивних препаратів
  • Арипіпразол може пригнічувати леводопу, дофамінові агонисти     

Інші застереження

  • Застосовувати з обережністю у пацієнтів, що мають схильність до гіпотензії (дегідратація, перегрівання)
  • Дисфагія може бути пов’язана з застосуванням антипсихотиків, арипіпразол потрібно використовувати з обережністю у пацієнтів з ризиком аспіраціонної пневмонії

Протипоказання

  • Якщо доведена алергія на аріпіразол

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Не потребує регулювання дозування

Печінкова недостатність

  • Не потребує регулювання дозування

Серцева недостатність

  • Застосування у пацієнтів з серцевою недостатністю не досліджено, використовувати з обережністю через ризик ортостатичної гипотензії

Пацієнти похилого віку

  • Зазвичай не потребують регулювання дози, але деякі похилі пацієнти краще переносять більш низькі дози
  • Атипові антипсихотики призначаються при поведінкових розладах при деменції, але не має препарату схваленого для лікування похилих осіб з психозами пов’язаними з деменцією
  • Пацієнти які отримують антипсихотик при лікуванні психозів пов’язаних з деменцією, мають підвищений ризик смертності, порівняно з плацебо, також підвищується ризик виникнення інсультів

Діти та підлітки

  • Схвалений для лікування шизофренії (віком від 13 років та старше), маніакальні / змінаші епізоди (віком 10 років та старше), дратівливість пов’язана з аутизмом (6 – 17 років)
  • Клінічний досвід та ранні дані припускають безпечність та ефективність арипіпразолу при поведінкових розладах у дітей та підлітків, особливо в малих дозах
  • Діти та підлітки які отримують арипіпразол можуть потребувати більш уважного спостереження ніж дорослі і можуть переносити арипіпразол краще у низьких дозах
  • У дітей може бути вищий ризик збільшення ваги ніж у дорослих

Вагітність

  • не проводилось контрольованих досліджень у людей
  • Існує ризик патологічної м’язової активності і симптоми відміни у новонароджених, матері яких приймають антипсихотик на протязі третього триместру; симптоми можуть включати ажитацію, патологічне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремор, сонливість, гостре порушення дихання і годування
  • Психотичні симптоми можуть погіршуватись під час вагітності що призодить до необхідності специфічного лікування
  • Під час вагітності арипіпразолу може надаватися перевага перед антиконвульстантами та стабілізаторами настрою   

Годування груддю

  • Не відомо чи секретується арипіпразол у грудному молоці, але вважається що всі психотропні препарати секретуюся з людським молоком
  • Рекомендовано або припинити прийом препарату або годування з пляшки
  • Новонароджені жінок які годують груддю та приймають арипіпразол повинні бути під спостереженням через можливість появи небажаних ефектів

Мистецтво психофармакології

Потенційні переваги

  • У деяких випадках психози при біполярному розладі не піддаються лікуванню іншими антипсихотиками
  • Пацієнти стурбовані можливістю збільшити вагу та пацієнти вже мають більшу вагу
  • Пацієнти з діабетом
  • Пацієнти з дісліпідемією (особливо з підвищеним рівнем тригліцеридів)
  • Пацієнти для яких необхідно швидкий початок дії без титрування дози
  • Пацієнти яким необхідно запобігти седації

Потенційні недоліки

  • Пацієнти якім бажана седація
  • Можуть бути складності з дозуванням у дітей, пацієнтів похилого віку та при застосуванні не за призначенням

Основні симптоми мішені

  • Позитивні симптоми при психозах
  • Негативні симптоми при психозах
  • Когнітивні симптоми
  • Нестабільний настрій або депресія
  • Симптоми агресії

Головне / Характерні особливості

  • Схвалений як доподаткова терапія депресії (SSRI, SNRI)
  • Може працювати краще у дозуванні 2-10 мг на день ніж у великих дозах для аугментації SSRI / SNRI при лікуванні резистентної монополярної депресії
  • Періодично використовується як аугментуючий агент для літія, вальпроата та / або ламотріджину
  • Широко використовується у клінічній практиці коли бажано уникнути збільшення ваги, тому що має менш виражений вплив на вагу ніж інші антипсихотики
  • Широко використовується у клінічній практиці коли бажано уникнути седації, тому що має менш виражену седацію ніж інші антипсихотики  
  • Може навіть мати активуючу дію, що можна зменшити знижуючи дозу або починати лікування з низької дози
  • Якщо бажана седація, можна додати до схеми лікування короткотерміновий курс бензодіазепіну на початку лікування допоки симптоми ажитації та безсоння стабілізуються або зникнуть
  • Може не мати ризику діабету або дісліпідемії
  • Парадоксальні випадки у резистених до терапії пацієнтів, провокує психоз
  • В клінічній практиці має дуже гарну переносимість
  • Завдяки добрій переносимості часто використовується не за призначенням, для багатьох інших станів крім шизофренії (біполярний ІІ розлад, включно з гіпоманією, змішаних, та депресивних фаз; лікування резистентної депресії; тривожних розладів)
  • Доступні внутрішньом'язеві ін’єкції так і депо форма
  • Відсутність антагонізму D1, антихолінергічних та антигістамінних властивостей може пояснити відносну відсутність седації або когнітивних побічних реакцій у більшості пацієнтів
  • Високий афінітет арипіпразолу до D2 рецепторів означає що комбінація з іншими антипсихотиками, D2 антагоністами, може анулювати їх дію, таким чином часто не має сенсу комбінувати з іншими антипсихотиками
  • Як виняток, у випадку гіперпролактинемії або галактореї, коли призначається навіть в низьких дозах (1-5 мг) може відмінити гіперпролактенемію / галакторею спричинену іншими антипсихотиками, також доведено що арипіпразол перешкоджає D2 дії інших антипсихотиків
  • Абіліфай Маінтена (депо) може бути успішно застосований на ранньому початку психозу / перший епізод психозу щоб зменшити подальшу кількість госпіталізацій та підсилити прихільність до лікування з відносно меншими побічними діями

Мистецтво переходу

  • Рекомендується починати арипіпразол з перехідної дози і поступово вийти на терапевтичну дозу на протязі 3-7 днів
  • Клінічний досвід показує що азенапін, кветіапін та оланзапін слід знижувати поступово протягом 3-4 тижнів, щоб дати можливість пацієнтам реадаптуватись після відміни блокади холінергічних, гістамінових та альфа-1 рецепторів
  • Клозапін потрібно завжди знижувати повільно, протягом 4 тижнів і більше
  • Бензодіазепін або антихолінергічні препарати можуть бути призначені на період перехресного титрування щоб допомогти полегшити побічні реакції такі як безсоння, ажитація та/або психоз

Використані джерела:

  • http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781316618134c9.html.therapeutics&name=ARIPIPRAZOLE&title=Therapeutics
  • Andrezina R, Josiassen RC, Marcus RN, et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology 2006;188(3):281–92.
  • Citrome L. Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or quetiapine for major depressive disorder: an analysis of number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed. Postgrad Med 2010;122(4):39–48.
  • El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD004578.
  • Kane JM, Sanchez R, Perry PP, et al. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2012;73(5):617–24.
  • Marcus RN, McQuade RD, Carson WH, et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008;28(2):156–65.
  • Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Mol Psychiatry 2008;13(1):27–35.
  • Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Tacchi MJ, Taylor D. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2007;9(6):551–60.
нагору