Карбамазепін (CARBAMAZEPINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: блокатор глутамату, блокатор потенціал-залежних натрієвих та калієвих каналів (Glu-CB)
  • Антиконвульсант, антиневралгічний препарат для лікування хронічного болю, антагоніст потенціал-залежних натрієвих каналів

Показання для застосування

(виділеним шрифтом - схвалені FDA)

  • Парціальні судомні напади з супутньою симптоматикою
  • Генералізовані тоніко-клонічні напади (grand mal)
  • Змішані еквіваленти судомних нападів
  • Біль пов’язаний з невралгією трійчастого нерву
  • Гостра манія/змішана манія (Equetro)
  • Невралгія n. Glossopharyngeus
  • Біполярна депресія
  • Підтримуюча терапія при біполярній депресії
  • Психози, шизофренія (у комплексній терапії)

Механізм дії

  • Діє як блокатор потенціал-залежних натрієвих каналів
  • Взаємодіє з відкритими потенціал-залежними натрієвими каналами
  • Взаємодіє з альфа-субодиницею потенціал-залежних натрієвих каналів
  • Інгібує вивільнення глутамату

Коли починає діяти

  • При гострій манії ефект відмічається через декілька тижнів
  • Для стабілізації настрою може бути необхідно від кількох тижнів до кількох місяців. 
  • Повинен зменшувати кількість судомних нападів при використанні протягом 2-х тижнів

Якщо діє

  • Мета лікування – повна ремісія, відсутність симптомів (манія, судоми, біль)
  • Продовжуйте лікування допоки всі симптоми не зникнуть або допоки не досягнете видимого покращення. Продовжуйте лікування невизначений термін, допоки зберігається поліпшення
  • Продовжуйте лікування невизначений час щоб уникнути рецидиву манії, депресії, судомних нападів та нападів головного болю
  • Лікування хронічного невропатичного болю полегшує симптоми, а не виліковує. Симптоми зазвичай з'являються знову після припинення прийому препарату. 

Якщо не діє (для біполярного розладу)

  • Більшість пацієнтів мають часткову відповідь на лікування. При цьому деякі симптоми покращуються але інші персистують. Або то зменшуються, то знову наростають без стабілізації настрою. 
  • Деякі пацієнти можуть бути резистентними до терапії. 
  • Розгляньте можливість збільшення дози, переходу на інший препарат, або додавання відповідного препарату для підсилення
  • Розгляньте можливість початку психотерапії. 
  • При лікуванні біполярного розладу розгляньте можливість відсутностікомплаєнсу та проконсультуйте пацієнта. 
  • Призначте інший стабілізатор настрою з меншою кількістю побічних ефектів або карбамазепін у формі уповільненого вивільнення
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (соматичні захворювання, залежність від психоактивних речовин)

Стратегії підсилення

при частковій відповіді або резистентності

  • Літій
  • Атипові антипсихотики (рисперидон, оланзапін, кветіапін, зіпразидон та арипіпразол)
  • Вальпроат (карбамазепін може знизити рівень вальпроату)
  • Ламотріджин (карбамазепін може знизити рівень ламотріджину)
  • Антидепресанти (з обережністю, тому що антидепресанти можуть дестабілізувати настрій у деяких пацієнтів, включаючи зміну фази або активацію суїцидальних ідей; окремо слід розглянути бупропіон; також SSRI, SNRI, інші; слід уникати ТЦА, іМАО)

Додаткові обстеження

  • Перед тим як призначати: формула крові, функціональні тести печінки, нирок та тиреоідних функцій. 
  • Протягом лікування: формула крові кожні 2-4 тижні перші 2 місяці, після чого кожні 3-6 місяців. 
  • Протягом лікування: печінкові, ниркові проби та функцію щитоподібної залози кожні 6-12 місяців. 
  • Призначте моніторинг рівня натрію через можливу гіпонатріємію. 

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Побічні реакції на ЦНС теоретично виникають через надмірну дію на потенціал-залежні натрієві канали
  • Основний метаболіт (карбамазепін-10,11-епоксид) може спричиняти багато побічних реакцій
  • Помірна антихолінергічна дія може сприяти седації, нечіткому зору

Зважати на побічні реакції

  • Седація, запаморочення, похитування, сплутаність, головний біль
  • Нудота, блювання, діарея
  • Нечіткість зору
  • Помірна лейкопенія (транзиторна, до 10%)
  • Висипання

Загрозливі життю або небезпечні побічні реакції

  • Рідко апластична анемія, агранулоцитоз (нетипово: кровотечі, виразки у роті, інфекції, гарячка, виразки у горлі)
  • Рідко гострі дерматологічні реакції (синдром Стівена-Джонса)
  • Рідко кардіологічні розлади
  • Рідко розвиток психозу або манії
  • Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону з гіпонатріємією
  • Підвищення частоти генералізованих судомних нападів (у пацієнтів з атиповими судомними нападами)
  • Рідко активація суїцидальних думок

Збільшення ваги

  • Нетипово

Седація

  • Часто та може бути істотною, у більшості пацієнтів
  • Деякі пацієнти можуть не переносити седації
  • Дозозалежна
  • Може зникнути з часом, але зазвичай не зникає при призначенні високих доз
  • Побічні реакції на ЦНС помітно менші при застосуванні форм контрольованого вивільнення

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Чекати
  • Чекати
  • Приймати з їжею або у розділених дозах, щоб уникнути шлунково-кишкових побічних ефектів
  • Карбамазепін уповільненого вивільнення можна додавати у легку їжу
  • Призначати на ніч щоб уникнути седації вдень
  • Перейти на інший препарат або призначити форму уповільненого вивільнення

Препарати аугментації побічних реакцій

  • Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені іншими препаратами

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 400 – 1200 мг на день
  • Молодше 6 років: 1-20 мг/кг на день

Лікарські форми та дози

  • Таблетки 100 мг для розжовування, 200 мг для розжовування, 200 мг
  • Таблетки уповільненого вивільнення 100 мг, 200 мг, 400 мг
  • Капсули уповільненого вивільнення 100 мг, 200 мг, 300 мг
  • Оральна суспензія 100 мг/5мл (450 мл)

Як призначати

  • При біполярному розладі та судомних нападах (віком від 13 років): початкова доза 200 мг два рази на добу (таблетка) або чайна ложка (100 мг) 4 рази на день (суспензія); кожен тиждень підвищувати дозу до 200 мг на день у роздільних дозах (2 рази для форми уповільненого вивільнення, 3-4 звичацні  таблетки); максимальна добова доза 1200 мг. для дорослих та 1000 мг на день для дітей молодше 15 років; підтримуюча доза 800 – 1200 мг на день для дорослих; деякі пацієнти можуть потребувати до 1600 мг на добу. 
  • Лікування судомних нападів (молодше 13 років): див. діти та підлітки. 
  • Лікування невралгії трійчастого нерва: початкова доза 100 мг двічі на день (таблетована форма) або 0,5 чайної ложки (50 мг) 4 рази на добу; щотижня підвищувати дозу на 200 мг на добу в розділених дозах (100 мг кожні 12 годин для таблетованих форм, 50 мг 4 рази на добу для суспензії); Максимальна добова доза 1200 мг. 
  • При використанні суспензії карбамазепіну потрібно призначати низькі початкові дози та повільніше титрувати. 

Поради щодо призначення

  • Найвищий рівень концентрації при використанні суспензії досягається при призначенні таких самих доз як і при використанні таблетованих форм. Тому початкова дозаі суспензії повинна бути низькою та повільно титруватись
  • Призначайте карбамазепін з їжею щоб уникнути шлунково-кишкових симптомів
  • Повільна титрація може відтермінувати настання терапевтичної дії але підсилити толерантність до седативного ефекту
  • Інколи можна мінімізувати вплив карбамазепіну на щільність кісток, при повільному титруванні; початкові тенденції до лейкопенії та нейтропенії можуть бути зворотними при продовженні призначення тих самих початкових доз протягом деякого часу, допускаючи наступні підвищення з уважним моніторингом
  • Карбамазепін часто потребує регулювання та корекції дози через деякий час, оскільки препарат стимулює свій власний метаболізм, таким чином знижуючи власний рівень у плазмі через перші кілька тижнів та місяців лікування
  • Не ламати та не жувати таблетку уповільненого вивільнення, оскільки це змінює властивості лікарської форми

Передозування

  • Може бути смертельним (найнижча смертельна доза у підлітків 3,2 гр., у дорослих 4 гр., у дітей 1,6 гр.); нудота, блювання, мимовільні рухи, аритмія, затримка сечі, порушення дихання, седація, кома

Довготермінове застосування

  • Може знизити сексуальний потяг
  • Необхідно проводити моніторинг функцій печінки, нирок та тиреоїдних функцій, формули крові та рівня натрію

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Поступово знижувати дозу; може бути необхідним призначення інших препаратів на початку відміни карбамазепіну
  • Швидке припинення може підвищити ризик рецидиву біполярного розладу
  • У пацієнтів з епілепсією можуть виникнути судоми при відміні, особливо при різкому припиненні прийому препарату
  • Симптоми відміни зазвичай не відмічаються

Фармакокінетика

  • Метаболізується печінкою, переважно через CYP450 3A4
  • Виводиться печінкою
  • Активний метаболіт (карбамазепін-10,11-епоксид)
  • Початковий період напіввиведення 26-65 годин (35-40 годин для форми уповільненого вивільнення); період напіввиведення 12-17 годин з повторенням дози
  • Період напіввиведення активного метаболіту приблизно 34 години
  • Не тільки метаболізуєтся CYP450 3A4, але також є індуктором CYP450 3A4
  • Таким чином, карбамазепін активує власний метаболізм, часто є необхідним підвищення та коригування дози через якійсь час
  • Також є індуктором CYP450 2C9 та слабким індуктором 1А2 та 2С19
  • Прийом їжі не впливає на абсорбцію

Взаємодія ліків

  • Антиепілептичні препарати які індукують ензими (карбамазепін сам по собі, так само як фенобарбітал, фенітоїн та примідон) можуть збільшувати кліренс карбамазепіну і знизити його рівень в плазмі
  • Індуктори CYP450 3A4, так само як і карбамазепін, можуть знизити рівень карбамазепіну в плазмі
  • Інгібітори CYP450 3A4, такі як нефазодон, флувоксамін та флуоксетин, можуть підвищити рівень карбамазепіну у плазмі
  • Карбамазепін може підвищити рівень кломіпраміну, фенітоїну, примідону у плазмі
  • Карбамазепін може знизити у плазмі рівень ацетамінофену, клозапіну, бензодіазепінів, дікумаролу, доксицикліну, теофіліну, варфарину та галоперидолу, так само як і інші антиконвульсанти
  • Карбамазепін може знизити рівень у плазмі гормональних контрацептивів та їх небажаних ефектів
  • Комбінація карбамазепіну з іншими антиконвульсантами може вплинути на тиреоїдні функції
  • Комбінація карбамазепіну та літію може підвищувати ризик нейротоксичних ефектів
  • Депресивні ефекти на ЦНС збільшуються іншими депресантами ЦНС (алкоголь, іМАО, інші антиконвульсанти, та ін.)
  • Комбінація розчину карбамазепіну з рідкими формами інших препаратів не рекомендована

Інші важливі застереження

  • Пацієнти повинні уважно спостерігатись при проявах нетипових кровотеч та появі синців, виразок у роті, інфекцій, жару, або виразок у горлі. Оскільки ризик розвитку апластичної анемії у пацієнтів які приймають карбамазепін в 5-8 разів вище ніж загалом у популяції (ризик у популяції 6 осіб на 1 млн. на рік для агранулоцитозу, та 2 особи на 1 млн. на рік для апластичної анемії)
  • Через те що карбамазепін має трициклічну хімічну структуру, призначати з обережністю разом з інгібіторами МАО, включно протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО
  • Може загострити глаукому
  • Оскільки карбамазепін може знизити рівень у плазмі гормональних контрацептивів, це може знизити їх ефективність
  • Може потребувати збільшення кількості випитої рідини через ризик розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіпонатріємії та інших ускладнень
  • Використовувати з обережністю у пацієнтів зі змішаними судомними нападами, що включать абсанси, оскільки карбамазепін пов'язаний з підвищенням частоти генералізованих судом у таких пацієнтів
  • Особи з HLA-B*1502 алеллю мають підвищений ризик розвитку синдрому Стівена – Джонса і токсичного епідермального некролізу
  • Необхідно попереджати пацієнтів та їх близьких про можливість активації суїцидальних думок і рекомендувати їм негайно повідомляти про виникнення побічних реакцій

Протипоказання

  • Якщо в анамнезі зниження щільності кісток
  • Якщо пацієнт має позитивний тест на HLA-B*1502 алель
  • Якщо доведена алергія на трициклічні препарати
  • Якщо доведена алергія на карбамазепін

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Карбамазепін декретується нирками, тому доза повинна бути знижена

Печінкова недостатність

  • Препарат повинен призначатись з обережністю
  • Рідко можливий розвиток гострої печінкової недостатності

Серцева недостатність

  • Призначати з обережністю

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти можуть краще переносити малі дози
  • Пацієнти похилого віку можуть бути більш чутливими до небажаних ефектів

Діти та підлітки

  • Схвалений для лікування епілепсії у дітей; терапевтичний рівень карбамазепіну у плазмі крові для дітей такий самий як для дорослих
  • Вік 6-12: початкова доза 100 мг двічі на день (таблетки) або 0,5 чайної ложки (50 мг) 4 рази на день (суспензія); кожний тиждень підвищувати дозу до 100 мг/на день у розділених дозах (2 рази для форми уповільненого вивільнення, 3-4 рази для всіх інших форм); максимальна, загальна доза 1000 мг на день; підтримуюча загальна 400-800 мг на день
  • 5 років і молодше: початкова доза 10-20 мг/кг на день в розділених дозах (2-3 рази у таблетках, 4 рази для суспензії); підвищувати раз на тиждень при необхідності; максимальна загальна доза 35 мг/кг/день

Вагітність

  • Застосування протягом першого триместру може підвищувати ризик дефекту розвитку нервової трубки
  • Застосування у жінок з дітородним потенціалом, вимагає ретельного зважування переваг для матері над ризиками для плоду
  • Якщо продовжено лікування препаратом, необхідно слідкувати за параметрами згортання крові та проводити тести для виявлення вроджених вад
  • Якщо продовжено лікування препаратом, призначайте 1 мг на день фолієву кислоту на ранніх строках вагітності, щоби знизити ризик дефектів нервової трубки
  • Використання антиконвульсантів у комбінації може призвести до більш високої поширеності тератогенних ефектів, ніж монотерапія
  • Поступово знижуйте дозу у разі відміни препарату
  • Судоми, навіть помірні судоми, можуть спричинити ушкодження плоду
  • Для пацієнтів з біполярним розладом, прийом карбамазепіну повинен бути припинений до очікуваної вагітності
  • Рецидив біполярного розладу під час вагітності може бути досить небезпечним
  • Для біполярних пацієнтів, з огляду на ризик рецидиву у післяпологовий період, лікування стабілізатором настрою, таким як карбамазепін, зазвичай слід відновити негайно після пологів, якщо пацієнт не лікується під час вагітності
  • Атипові антипсихотики можуть бути більш прийнятними у порівнянні з літієм або антиконвульсантами, такими як карбамазепін, якщо лікування біполярного розладу є необхідним під час вагітності
  • Симптоми біполярного розладу можуть повертатися або погіршуватися протягом вагітності, деякі форми лікування можуть бути необхідними

Годування груддю

  • Деяка кількість препарату відзначається у материнському молоці
    • Рекомендовано припинення прийому препарату або перехід на штучне вигодовування
    • якщо під час годування груддю, продовжується прийом препарату, новонароджені повинні оглядатись на наявність небажаних ефектів препарату, включаючи гематологічні ефекти
    • якщо у новонароджених відмічається дратівливість або седація, препарат необхідно відмінити
    • випадки неонатальних судом, пригнічення дихання, блювання та діареї відзначались у новонароджених матері яких приймали карбамазепін під час вагітності
    • У післяпологовому періоді може статись рецидив біполярного розладу, особливо якщо були в анамнезі післяпологові епізоди депресії або психозів
    • Частота рецидивів може бути меншою у жінок, які отримують профілактичне лікування
    • Атипові антипсихотики та антиконвульсанти такі як карбамазепін можуть бути більш безпечними ніж літій протягом післяпологового періоду та при годуванні груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Резистентні до лікування біполярний та психотичний розлад

Потенційно не підходить

  • Пацієнти що не бажають або не можуть виконувати дослідження крові або знаходитись під уважним моніторингом
  • Пацієнти яким не витримують седації
  • Вагітним

Основні симптоми мішені

  • Судоми
  • Нестабільний настрій, особливо манія
  • Біль

Головне

  • Карбамазепін був першим антиконвульсантом, який почав широко застосовуватись для лікування біполярного розладу, офіційно схвалений для застосування при гострій та змішаній манії
  • Форма уповільненого вивільнення демонструє більшу ефективність та кращу переносимість, ніж карбамазепін негайного вивільнення
  • При застосуванні карбамазепіну уповільненого вивільнення зменшується кількість прийомів на день, а також вираженість побічних реакцій
  • Ризик серйозних побічних реакцій великий в перші місяці лікування
  • Така поширена побічна реакція, як седація, зазвичай зменшується після кількох місяців
  • Може бути ефективним у пацієнтів які не можуть приймати літій або інші стабілізатори настрою
  • Може бути ефективний як підтримуюча терапія при біполярному розладі
  • Може створювати труднощі при застосуванні у комбінації з іншими препаратами

Використані джерела

  1. http://stahlonline.cambridge.org
  2. Leucht S, McGrath J, White P, Kissling W. Carbamazepine for schizophrenia and schizoaffective psychoses. Cochrane Database Syst Rev 2002;(3):CD001258.
  3. Marson AG, Williamson PR, Hutton JL, Clough HE, Chadwick DW. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD001030.
  4. Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Tacchi MJ, Taylor D. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2007;9(6):551–60.
  5. Weisler RH, Kalali AH, Ketter TA. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 2004;65:478–84.

Назад до бази знань

нагору