Клозапін (CLOZAPINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: антагоніст рецепторів дофаміну, серотоніну, норепінефрину (DSN-RAn)
  • Атиповий антипсихотик (серотоніновий – дофаміновий антагоніст; антипсихотик другого покоління; також стабілізатор настрою)

Показання для застосування

(виділені - схвалено FDA)

  • Лікування резистентної шизофренії
  • Зменшення ризику рекурентної суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією та шизоафективним розладом
  • Лікування резистентного біполярного розладу
  • Лікування пацієнтів з проявами агресії з психотичними розладами та іншими порушеннями ЦНС, резистентних до лікування іншими препаратами

Механізм дії

  • Блокує 2-дофамінові рецептори, зменшуючи позитивні симптоми психозу і стабілізує афективні симптоми
  • Блокує 2А-серотонінові рецептори, викликаючи підсилення вивільнення дофаміну у деяких відділах мозку і таким чином зменшує моторні побічні реакції і імовірно покращує когнітивні та афективні симптоми
  • Взаємодія з численними рецепторами інших нейротрансмітерів може сприяти ефективності клозапіну
  • Взаємодія з 5НТ2С та 5НТ1А рецепторами може сприяти ефективності при когнітивних та афективних симптомах у деяких пацієнтів
  • Механізм ефективності у психотичних пацієнтів які резистентні до лікування конвенційними антипсихотиками невідомий

Коли починає діяти

  • Психотичні симптоми та симптоми манії можуть покращитись через тиждень, особливо при застосуванні клозапіну, як першої лінії лікування, але часто це займає кілька тижнів для повного стабілізуючого ефекту на поведінкові, когнітивні та афективні симптоми, особливо у резистентних до терапії випадках
  • Класично рекомендується як мінімум 4-6 тижнів для оцінки ефективності препарату, але на практиці деякі пацієнти потребують понад 16-20 тижнів для отримання доброї відповіді на лікування, особливо когнітивних симптомів

Якщо діє

  • Часто зменшує позитивні симптоми шизофренії але не усуває їх цілком
  • Однак, клозапін може зменшувати позитивні симптоми у пацієнтів які не відповідають на терапію іншими антипсихотиками, особливо іншими конвенційними антипсихотиками
  • Може покращувати такі симптоми, як агресія, когнітивні та афективні симптоми шизофренії
  • Більшість пацієнтів які страждають на шизофренію не досягають повної ремісії хворобливих симптомів, але переважно, симптоми зменшуються на третину
  • Більшість пацієнтів з біполярним розладом та іншими психотичними розладами, агресивні, схильні до насильницьких дій, імпульсивні та з іншими розладами поведінки можуть відповідати на лікування клозапіном, особливо тоді коли інші ліки неефективні
  • Можливо 5-15% пацієнтів хворих на шизофренію можуть відчувати загальне покращення більше ніж як на 50-60%, особливо коли стабільно отримують лікування понад рік
  • Такі пацієнти розглядаються як такі, що чудово відповідають на терапію, оскільки добре себе почувають, можуть бути працевлаштовані, жити незалежно та підтримувати довготривалі відносини; такі пацієнти за неофіційними даними, набагато частіше добре відповідають на терапію клозапіном ніж іншими антипсихотиками
  • Продовжуйте лікування допоки не досягнете плато покращення
  • Після досягнення «плато» продовжуйте лікування як мінімум ще рік після першого психотичного епізоду
  • Для другого та наступних психотичних епізодів лікування повинне бути продовжено на невизначений термін
  • Навіть для першого психотичного епізоду бажано продовжувати лікування на невизначений термін щоб уникнути наступних епізодів
  • Лікування може не тільки зменшувати симптоми манії, але також попереджувати повернення манії в рамках біполярного розладу

Якщо не працює

  • Розглянути визначення клозапіну в плазмі крові
  • Деякі пацієнти можуть краще відповідати якщо їх перевести на конвенційні антипсихотики
  • Деякі пацієнти можуть потребувати аугментацію з конвенційними антипсихотиками або атиповими (особливо рисперидон або амісульприд), але це в найбільш резистентних випадках, таке лікування може бути досить дорогим
  • Розглянути аугментацію вальпроатом або ламотриджином
  • Розглянути невиконання призначень, або непереносимість та перейти на інший препарат з меншою кількістю побічних ефектів, або призначити антипсихотик якій можна вводити ін'єкційно у депонованій формі
  • Розглянути початок реабілітації та психотерапії як когнітивного навчання
  • Розглянути наявність супутнього зловживання психоактивними речовинами

Найкращі стратегії аугментації для часткової відповіді або резистентності до терапії

  • Вальпроєва кислота
  • Ламотріджин
  • Інщі стабілізатори настрою та антиконвульстанти
  • Конвенційні антипсихотики
  • Бензодіазепіни
  • Літій

Додаткові обстеження

  • Клінічний аналіз крові до початку лікування, раз на тиждень перші 6 місяців лікування, раз на два тижні наступні 6 місяців, в подальшому раз на 4 тижні
  • Пацієнти які мають в анамнезі епізод помірної лейкопенії потребують щотижня відстеження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Обстежити до початку лікування антипсихотиками

  • зважити пацієнтів та відстежувати ІМТ на протязі лікування
  • Дослідити особистий та сімейний анамнез на наявність діабету, ожиріння та дісліпідемії, гіпертензії та серцево-судинних захворювань
  • Виміряти об’єм талії, рівень глюкози крові та ліпідів (для пацієнтів які мають):
    • Зайву вагу (індекс маси тіла 25,0 – 29,9)
    • Ожиріння (індекс маси тіла > 30)
    • Мають предіабет (рівень глюкози в плазмі 100-125 mg/dL)
    • Мають діабет (рівень глюкози в плазмі >126 mg/dL)
    • Мають гіпертензію (А.Т. > 140/90 mm Hg)
    • Мають дисліпідемію (підвищення загального холестеролу, LDL холестеролу, та тригліцеридів; зниження HDL холестеролу)
    • Призначити, або направити таких хворих на лікування, включаючи харчування, відстежування ваги, фізичну активність, припинення паління, лікарські консультації

Відстежувати після початку лікування атиповими антипсихотиками

  • Індекс маси тіла раз на місяць перші 3 місяці, після цього - раз на квартал
  • Розглянути можливість моніторингу тригліцеридів у пацієнтів з високим ризиком метаболічних ускладнень раз на місяць на протязі кількох місяців, на початку лікування або при переході на інший антипсихотик
  • Артеріальний тиск, рівень глюкози, ліпідів на протязі 3-х місяців, після цього раз на рік, але раніше і частіше для пацієнтів з діабетом, або у тих у яких збільшилась вага більше 5% від початкової
  • Призначати або направити на лікування пацієнтів та розглянути перехід на інший атиповий антипсихотик для пацієнтів у яких з’явилась зайва вага, ожиріння, предіабет, діабет, гіпертензія або дісліпідемія коли вони почали приймати атипові антипсихотики
  • Навіть у пацієнтів які не мають діабету, будьте уважні щоб запобігти рідким випадкам, але небезпечним для життя, появі кетоацидозу, що завжди потребує негайного лікування. Стежити, шляхом моніторингу швидкого початку поліурії, полідіпсії, втрати ваги, нудоти, блювання, зневоднення, тахіпное, слабкість, і навіть кома
  • Печінкові проби, електрокардіограма, загальний медичний огляд, та кардіологічна оцінка до початку лікування
  • Печінкові проби можуть бути необхідні у пацієнтів у яких розвивається нудота, блювання або анорексія
  • Електрокардіограма та оцінка серцевої діяльності з метою виключення міокардитів може бути необхідна протягом лікування у пацієнтів у яких розвивається вкорочення дихання або біль у грудях

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Блокада 1-гістамінових рецепторів в мозку, може викликати седацію та можливе збільшення ваги
  • Блокада альфа-1-адренорецепторів, може викликати запаморочення, седацію та гіпотензію
  • Блокада 1-мускаринових рецепторів, може викликати сухість у роті, закреп та седацію
  • Блокада 2-дофамінових рецепторів в смугастому тілі може викликати моторні побічні реакції (рідко)
  • Механізм виникнення діабету, дісліпідемії та збільшення ваги атиповими антипсихотиками невідомий, але регуляція інсуліну може бути послаблена через блокаду панкреатичних М3-мускаринових рецепторів

Зважати на побічні реакцій

  • Вірогідно підвищує ризик виникнення цукрового діабету та дисліпідемії
  • Підвищує салівацію (може бути істотною)
  • Потіння
  • Запаморочення, седація, головний біль, тахікардія, гіпотензія
  • Нудота, закрепи, сухість у роті, збільшення ваги
  • Рідко пізня дискінезія (немає повідомлень про розвиток пізньої дискінезії спровокованої саме клозапіном)

Побічні реакції які можуть загрожувати життю

  • Гіперглікемія, у деяких випадках дуже значна, асоційована з кетоацидозом або гіперосмотичною комою або смертю, відмічалась у пацієнтів які приймають атипові антипсихотики
  • Агранулоцитоз (включаючи симптоми, що нагадують грип або іншу інфекцію)
  • Судомні напади (ризик підвищується з високими дозами)
  • Злоякісний нейролептичний синдром (частіше коли клозапін застосовується з іншими препаратами)
  • Легенева емболія (може включати глибокий тромбоз вен або респіраторні симптоми)
  • Міокардити
  • Порушення перистальтики кишківника
  • Підвищує ризик загрози інсульту у пацієнтів похилого віку з психозами пов’язаними з деменцією

Збільшення ваги

  • Викликає проблеми
  • Буває часто та може бути істотним
  • Може спровокувати соматичні захворювання
  • Більше ніж у деяких інших антипсихотиків, але не означає що завжди, оскільки не у всіх пацієнтів викликає проблеми

Седація

  • Викликає проблеми
  • Буває часто та може бути істотним
  • Деякі пацієнти можуть погано переносити
  • Може зникнути через деякий час
  • Може повертатися зі збільшенням дози та знову зникати через деякий час

Що робити з побічними реакціями

  • Пацієнти мусять негайно повідомляти лікаря щодо будь яких симптомів що нагадують грип, м’язову ригідність, зміну психічного статусу, нестабільний пульс та артеріальний тиск
  • Призначати перед сном, щоб зменшити седативний ефект вдень
  • Седація може зникнути з часом
  • Починати з малої дози та повільно підвищувати допоки не зникнуть побічні реакції з кожним підвищенням дози
  • Зменшення ваги, програми фізичного навантаження та медичний менеджмент для індексу маси тіла, діабету, дисліпідемії
  • Перейти на інший препарат

Стратегії аугментації побічних реакцій

  • Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені за допомогою інших препаратів

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 300-450 мг на день

Лікарські форми

  • таблетки 12.5 мг, 25 мг з позначкою, 50 мг, 100 мг з позначкою
  • Таблеткі що розпадаються в ротовій порожнині 12.5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг
  • Оральний розчин 50 мг/мл

Як призначати

  • Початкова доза 25 мг два рази; підвищувати на 25-50 мг на день, щодня допоки не буде досягнуто бажаної ефективності; підтримуюча доза 300-450 мг на день; доза понад 300 мг на день повинна бути розділена; підвищення дози понад 450 мг на день повинно здійснюватись раз на тиждень; максимальна доза 900 мг на день
  • Див. розділ переходу на інші препарати

Поради

  • Клінічний аналіз крові до початку лікування, раз на тиждень перші 6 місяців лікування, раз на два тижні наступні 6 місяців, в подальшому раз на 4 тижні
  • Лікування повинне бути призупинено якщо кількість нейтрофілів буде меншою ніж 1,000/мм3
  • Лікування повинне бути призупинено якщо кількість лейкоцитів буде меншою ніж 2,000/мм3
  • Лікування повинне бути призупинено якщо кількість еозинофілів підніметься вище за 4,000/мм3, та бути продовжено якщо буде менше 3,000/мм3
  • Якщо лікування було перервано більш ніж на 2 дні, лікування повинне бути розпочате знову з малих доз, поступово підвищуючи щоб досягнути доброї переносимості
  • Період напіввиведення передбачає призначення препарату два рази на день, але у практиці може призначатися раз на день перед сном
  • Дози понад 550 мг на день можуть потребувати супутнього призначення антиконвульсантів щоб знизити ризик виникнення судом
  • Повернення психотичних симптомів може траплятися при дуже повільному підвищенні дози, 100 мг на тиждень і менше

Передозування

  • Відмічались смертельні випадки; зміни серцевого ритму, гіперсалівація, пригнічення дихання, зміни стану свідомості

Довготривале використання

  • Лікування з метою зменшення ризику суїцидальної поведінки повинне продовжуватись як мінімум 2 роки
  • Часто використовується для довготермінової підтримуючої терапії при резистентній шизофренії

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Див. розділ перехоу, зазвичай не менше ніж 4 тижні
  • Необхідний аналіз крові щотижня, протягом 4-х тижнів поступової відміни препаратів, або допоки кількість лейкоцитів не буде більшою або дорівнювати 3,500/мм3 а абсолютна кількість нейтрофілів буде більшою або дорівнювати 2,000/мм3
  • Швидка відміна, може спровокувати повернення психозу та погіршення симптомів

Фармакокінетика

  • Період напіввиведення 5-16 годин
  • Метаболізуєтся переважно CYP450 1А2, в меншому ступені 2D6 та 3А4

Взаємодія ліків

  • Може бути необхідним зменшити дозу, якщо препарат приймаєтся з інгібіторами CYP450 1А2 (напр. флувоксамін)
  • Може бути необхідним підвищити дозу, якщо препарат приймаєтся з індукторами CYP450 1А2 (напр. куріння)
  • Інгібітори CYP450 2D6 (пароксетин, флуоксетин, дулоксетин) можуть підвищувати рівень клозапіну в крові, але регулювання дози зазвичай не є необхідним
  • інгібітори CYP450 3А4 (нефазодон, флувоксамін, флуоксетин) можуть підвищувати рівень клозапіну, але регулювання дози зазвичай не є необхідним
  • клозапін може підвищувати ефект антигіпертензивних препаратів

Інші застереження

  • можлива асоціація міокардитів та кардіоміопатій з застосуванням клозапіну, навіть у соматично здорових пацієнтів
  • не може застосовуватись у поєднанні з препаратами що можуть викликати агранулоцитоз
  • призначати з обережністю пацієнтам з глаукомою
  • призначати з обережністю пацієнтам зі збільшеною простатою

не призначати

  • не призначати пацієнтам з мієлопроліферативними захворюваннями
  • пацієнтам з неконтрольованою епілепсією
  • пацієнтам з гранулоцитопенією
  • пацієнтам з порушенням перистальтики та паралічем кишківника
  • пацієнтам з пригніченими функціями ЦНС
  • пацієнтам з доведеною алергією на клозапін

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • призначати з обережністю

Печінкова недостатність

  • призначати з обережністю

Серцева недостатність

  • призначати з обережністю, особливо якщо пацієнт приймає відповідне лікування

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти краще переносять низькі дози
  • Атипові антипсихотики призначаються при поведінкових розладах при деменції, але не має препарату схваленого для лікування похилих осіб з психозами пов’язаними з деменцією
  • Пацієнти які отримують антипсихотик при лікуванні психозів пов’язаних з деменцією, мають підвищений ризик смертності, порівняно з плацебо, також підвищується ризик виникнення інсультів

Діти та підлітки

  • Не було встановлено безпечність та ефективність у дітей
  • Попередні дослідження припускають ефективність при ранніх дебютах резистентної шизофренії
  • Діти які приймають клозапін повинні частіше бути оглянутим лікарем ніж дорослі

Вагітність

  • Існує ризик патологічної м’язової активності і симптоми відміни у новонароджених, матері яких приймають антипсихотик на протязі третього триместру; симптоми можуть включати ажитацію, патологічне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремор, сонливість, гостре порушення дихання і годування
  • Психотичні симптоми можуть погіршуватись під час вагітності що призводить до необхідності специфічного лікування
  • Клозапін повинен призначатися тільки в тому випадку якщо потенційні вигоди переважають над потенційними ризиками

Годування груддю

  • Невідомо чи секретується арипіпразол у грудному молоці, але вважається що всі психотропні препарати секретуюся з людським молоком
  • Рекомендовано або припинити прийом препарату або почати годування з пляшки
  • Новонароджені жінки які годують груддю та приймають арипіпразол повинні бути під спостереженням через можливість появи небажаних ефектів

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Резистентна шизофренія
  • Агресивні пацієнти схильні до насильницьких дій
  • Пацієнти з пізньою дискінезією
  • Пацієнти з суїцидальною поведінкою

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з діабетом, ожирінням та/або дисліпідемією
  • Пацієнти з серцевою недостатністю

Основні симптоми мішені

  • Позитивні симптоми психозу
  • Негативні симптоми психозу
  • Когнітивні симптоми
  • Афективні симптоми
  • Суїцидальна поведінка
  • Агресія та схильність до насильницьких дій

Головні тези

  • Не є препаратом першої лінії вибору у багатьох країнах через суттєві ризики побічних реакцій
  • Однак, деякі дослідження показують що клозапін пов'язаний з найменшим ризиком смертності від використання антипсихотиків, що змушує авторів досліджувати питання чи варто продовжувати його використовувати для резистентних випадків
  • Задокументована ефективність у лікуванні резистентної шизофренії
  • Може зменшити прояви агресивної поведінки та схильності до агресії
  • Зменшує ризик суїцидів при шизофренії
  • Може зменшити зловживання наркотиками
  • Може позитивно впливати на прояви пізньої дискінезії
  • Незначний або відсутній ефект підвищення рівня пролактину, моторних побічних реакцій або пізньої дискінезії
  • Клінічне покращення продовжуюється повільно, роками
  • Куріння може зменшувати рівень клозапіну в плазмі і викликає ризик рецидиву якщо пацієнт починає курити або курить більше
  • Впливає на збільшення ваги більше ніж більшість інших антипсихотиків – але не у всіх пацієнтів спричиняє збільшення ваги
  • Пацієнти можуть відповідати набагато краще на клозапін ніж на інші агенти, але не завжди
  • Пацієнти зі слабкою відповіддю на атипові антипсихотики мають переваги на користь клозапіну обумовлені концентрацією препарату в плазмі, і якщо вона невисока, то доза може підвищуватись вище максимальної
  • Однак, слід уникати дозу вище 550 мг на день, або концентрацію у плазмі понад 400-600 мг/мл
  • Пацієнти зі слабою відповіддю на атипові антипсихотики можуть мати переваги від спроби аугментації з конвенційним антипсихотиком, або при переході на конвенційний антипсихотик
  • Однак, довготермінова поліфармація конвенційного антипсихотика з атиповим антипсихотиком може поєднувати побічні дії без суттєвого підсилення їх ефекту
  • Для резистентних пацієнтів, особливо таких що схильні до імпульсивності, агресивності, насильства та самопошкодженням, довготермінова фармакотерапія двома атиповими антипсихотиками, або 1 атиповим та й конвенційним антипсихотиком може бути навіть необхідною, під уважним наглядом
  • Поєднання двух конвенційних антипсихотиків є малораціональним і може погіршити переносимість без явного посилення ефективності

Перехід від оральних антипсихотиків на клозапін

  • Можливо швидке препинення аріпіпразолу, амісульприду та паліперідону ER, починати клозапін у малих дозах
  • Переходячи з рісперідону, зіпразідону, ілоперідону та луразідону, починати клозапін поступово, титруючи дозу протягом щонайменш двох тижнів, даючи пацієнту можливість адаптуватися до побічних та седативного ефекту
  • Бензодіазепін або холінергічні препарати можуть призначатися паралельно та титруватися паралельно щоб допомогти полегшити побічні реакції такі як безсоння, ажитація, психоз. Однак призначайте з обережністю у комбінації з клозапіном, тому що це підвищує ризик колапсу.

Використані джерела:

  • http://stahlonline.cambridge.org
  • Iqbal MM, Rahman A, Husain Z, Mahmud SZ, Ryan WG, Feldman JM. Clozapine: a clinical review of adverse effects and management. Ann Clin Psychiatry 2003;15:33–48.
  • Lieberman JA. Maximizing clozapine therapy: managing side effects. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl 3):38–43.
  • Schulte P. What is an adequate trial with clozapine?: therapeutic drug monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia. Clin Pharmacokinet 2003;42:607–18.
  • Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 374(9690):620–7.
  • Wagstaff A, Perry C. Clozapine: in prevention of suicide in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. CNS Drugs 2003;17:273–80.
  • Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C.  Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999;156:990–9.
нагору