Дулоксетин (DULOXETINE)

Зміст

Клас

  • Номенклатура базована на нейронауках (Neuroscience-based Nomenclature): інгібітор зворотного захоплення cеротоніну та норадреналіну (SN-RI, ІЗЗСН)
  • SNRI (подвійний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну); часто класифікується як антидепресант, але є не тільки антидепресивним засобом

Показання для застосування

(Виділеним шрифтом - показання ухвалені FDA)

  • Великий депресивний розлад
  • Діабетичний периферичний нейропатичний біль (DPNP)
  • Фіброміалгія
  • Генералізований тривожний розлад, в гостра та підтримуване
  • Хронічнй скелетно-м'язовий біль
  • Стресове нетримання сечі
  • Нейропатичний біль / хронічний біль
  • Інші тривожні розлади

Механізм дії

  • Підвищує нейротрансмісію серотоніну, норадреналіну / норепінефрину та допаміну
  • Блокує помпу зворотного захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер), імовірно збільшує серотонінергічну нейротрансмісію
  • Блокує помпу зворотного захоплення норадреналіну (норепінефрину), імовірно збільшує норадренергічну нейротрансмісію
  • Імовірно, десенсибілізує серотонінові 1А рецептори та бета-адренергічні рецептори
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у лобній корі, де майже відсутні допамінові транспортери, то дулоксетин може збільшити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку
  • Слабко блокує помпу зворотного захоплення дофаміну (транспортер дофаміну), і може збільшувати дофамінову нейротрансмісію

Коли починає діяти

  • Настання терапевтичної дії зазвичай не є негайним, часто затримується протягом 2-4 тижнів при депресії
  • Якщо протягом 6-8 тижнів препарат не працює протягом депресії, це може вимагати збільшення дози або лікування взагалі може не працювати
  • Може зменшити невропатичний біль протягом першого тижня, але початок дії може затримуватись і довше
  • Для запобігання рецидиву депресивних симптомів або посиленню інших хворобливих симптомів може використовуватися протягом багатьох років
  • Вазомоторні симптоми у жінок в перименопаузальному періоді з депресією або без, можуть покращитися протягом 1 тижня лікування

Якщо діє

  • Метою лікування депресії та тривожних розладів є повна ремісія наявних симптомів, а також попередження майбутніх рецидивів
  • Мета лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю, фіброміалгії та хронічного невропатичного болю полягає в тому, щоб максимально зменшити симптоми, особливо в поєднанні з іншими методами лікування
  • Лікування депресії найчастіше зменшує або навіть усуває симптоми, але це не є гарантованим позбавленням від депресії взагалі, оскільки симптоми можуть повторюватися після призупинення лікування
  • Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю, фіброміалгії та хронічного нейропатичного болю може зменшити симптоми, але рідко повністю виключає їх і не є гарантованим позбавленням від симптомів, оскільки вони можуть повторюватися після припинення лікування
  • Необхідно продовжувати лікування депресії та тривожних розладів поки всі симптоми не зникнуть (ремісія)
  • При першому епізоді депресії продовжуйте лікувати 1 рік після зникнення симптомів
  • Для другого та наступного епізодів депресії лікування може бути необмеженим
  • Використання при тривожних розладах також може бути необмеженим
  • Використання при діабетичному периферичному нейропатичному болі, фіброміалгії та хронічній невропатичній болі також може бути необмеженим, але тривалий термін лікування недостатньо вивчений при цих станах

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають лише часткову відповідь, коли деякі симптоми поліпшуються, а інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією)
  • Інші пацієнти можуть не відповідати на лікування, іноді вони називаються резистентними до лікування або рефрактерними
  • У деяких пацієнтів із депресією з позитивною початковою відповіддю на лікування може виникати рецидив, навіть якщо вони продовжують лікування
  • Розгляньте збільшення дози, перехід на інше лікування або додавання препарату аугментації
  • Розгляньте психотерапію для депресії або біологічного зворотний зв'язок або гіпноз для болю
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або супутнього стану (наприклад, соматичної хвороби, зловживання психоактивними речовинами тощо)
  • Розгляньте можливість недостатності комплаєнсу та порадьтесь з пацієнтом
  • У деяких пацієнтів може спостерігатись втрата ефективності через активацію латентного або основного біполярного розладу, що вимагає припинення лікування антидепресантом та переходу на стабілізатор настрою

Найкращі стратегії аугментації терапії

  • * Досвід аугментації обмежений в порівнянні з іншими антидепресантами та лікуванням при невропатичному болі
  • * При додаванні інших агентів до дулоксетину для лікування депресії може застосовуватись та ж сама практика що для посилення СІЗЗС або інших ІЗЗСН, якщо це робиться експертами при ретельному догляді у складних випадках
  • Незважаючи на те, що немає контрольованих досліджень та невеликий клінічний досвід, додавання інших агентів для лікування діабетичного периферичного невропатичного болю та фіброміалгії та невропатичного болю теоретично може включати габапентин, прегабалін і тіагабін, якщо таке лікування призначається експертами, при ретельному догляді у складних випадках
  • Міртазапін ("Каліфорнійське ракетне паливо" для депресії, потенційно потужна подвійна серотонінова та норадреналінова комбінація, але може спостерігатися активація біполярного розладу та суїцидальних думок)
  • Бупропіон, ребоксетин, нортриптилін, дезипрамін, мапротилін, атомоксетин (всі потенційно потужні активатори норадренергічної дії при депресії, але може спостерігатися активація біполярного розладу та суїцидальних думок)
  • Модафініл, особливо при втомлюваності, сонливості та недостатній концентрації
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотичні засоби при біполярній депресії, психотичній депресії або лікуванні резистентної депресії
  • Бензодіазепіни
  • Якщо все інше неефективне при тривожних розладах, слід розглянути габапентин, прегабалін або тіагабін
  • Гіпнотики або тразодон при безсонні
  • Класично літій, буспірон або гормони щитовидної залози для депресії

Додаткові обстеження

  • Перевірте артеріальний тиск перш ніж почати лікування, і регулярно під час лікування

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично через збільшення концентрації серотоніну та норадреналіну на рецепторах у ділянках мозку та тіла, крім тих, взаємодія з якими викликає терапевтичну дію (наприклад, небажана дія серотоніну на центри сну викликає безсоння, небажані дії норадреналіну на вивільнення ацетилхоліну викликає зниження апетиту, підвищений артеріальний тиск, затримку сечі та ін.)
  • Більшість побічних ефектів виникає на початку лікуванн, але вони зазвичай зникають з часом

Звертати увагу на побічні реакції

  • Нудота, діарея, зниження апетиту, сухість у роті, закреп (залежно від дози)
  • Безсоння, седація, запаморочення
  • Сексуальна дисфункція (чоловіки: аномальна еякуляція / оргазм, імпотенція, зменшення лібідо, жінки: аномальний оргазм)
  • Пітливість
  • Підвищення артеріального тиску
  • Затримка сечовипускання

Побічні реакції, загрозливі для життя

  • Рідко судоми
  • Рідко індукція гіпоманії
  • Рідко активація думок про самогубство, спроби самогубства та самогубство
  • Короткотермінові дослідження не свідчать про збільшення ризику суїцидальності пр и використанні антидепресантів порівняно з плацебо, у віці від 24 років

Збільшення ваги

  • Є повідомлення, але не очікується

Седація

  • Виникає рідко
  • Може викликати активацію у деяких пацієнтів

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати. Чекати. Чекати
  • Знизити дозу
  • Протягом кількох тижнів замінити або додати інші ліки

Кращі агенти для корекції побічних ефектів

  • При нестабільному сечовипусканні додайте альфа-1 блокатори, наприклад, тамсулозин
  • Часто краще спробувати іншу антидепресивну монотерапію ніж вдаватися до стратегій аугментації для лікування побічних ефектів
  • Тразодон або гіпнотики при безсонні
  • Бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафіл при сексуальної дисфункції
  • Бензодіазепіни при нервозності та тривожності, особливо при ініціюванні лікування, і особливо для пацієнтів із тривогою
  • Міртазапін при безсонні, збудженні та шлунково-кишкових побічних ефектах
  • Багато побічних ефектів є дозозалежними (тобто збільшуються в міру збільшення дози, або знову з'являються доки знову не встановиться толерантність)
  • Багато побічних ефектів залежать від часу (тобто вони починаються відразу після дозування та при кожному збільшенні дози, але зникають з часом)
  • Активація та ажітація можуть являти собою індукцію біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного II стану, який іноді пов'язаний з суїцидальними думками, і вимагають додавання літію, стабілізаторів настрою або атипового антипсихотику та / або припинення застосування дулоксетину

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 40-60 мг / добу в 1-2 дозах при депресії
  • 60 мг один раз на день при периферичному нейропатичному болі при диабеті та фіброміалгії
  • 60 мг один раз на добу при генералізованому тривожному розладі
  • 40 мг двічі на день при стресовому нетриманні сечі

Лікарські форми

  • Капсула 20 мг, 30 мг, 60 мг

Як призначати

  • Для депресії спочатку 40 мг / добу в 2 дозах; може збільшуватися до 60 мг / добу в 1-2 дозах, якщо це необхідно; максимальна доза зазвичай 120 мг на добу
  • Для нейропатичного болю та фоброміалгії початкова доза 30 мг один раз на день; збільшити до 60 мг один раз на добу через 1 тиждень; максимальна доза, як правило, 60 мг / добу
  • Для генералізованої тривоги спочатку 60 мг один раз на день; максимальна доза зазвичай 120 мг на добу

Поради щодо призначення

  • Дослідження не продемонстрували підвищеної ефективності доз понад 60 мг / добу
  • * Деяким пацієнтам може бути необхідною доза до 120 мг / день або більше, але клінічний досвід при високому дозуванні досить обмежений
  • У дослідженнях профілактики рецидивів при депресії значний відсоток пацієнтів які рецидивували на 60 мг / добу, відреагували та вийшли в ремісію при підвищенні дози до 120 мг / добу
  • При невропатичному болі та фіброміалгії в дозах що перевищують 60 мг / добу спостерігалося посилення побічних ефектів без підвищення ефективності
  • Деякі дослідження показують, що блокада зворотного захоплення і серотоніну і норадреналіну присутні при 40-60 мг / добу
  • Не жувати і не чавити, не висипати в їжу, а завжди приймати цілком, щоб уникнути впливу на шлунково-кишковий тракт
  • Деякі пацієнти можуть вимагати дозування понад 120 мг / добу в 2 розділених дозах, але це слід робити з обережністю та під спостереженням експертів

Передозування

  • Рідко звіти про летальні випадки; серотоніновий синдром, седація, блювота, судоми, кома, зміни артеріального тиску

Довготермінове використання

  • Регулярно слід контролювати кров'яний тиск

Формування звикання та залежності

  • Немає

Як припинити

  • Поступово знижувати дози, щоб уникнути ефекту відміни (запаморочення, нудота, блювота, головний біль, парестезії, дратівливість)
  • Багато пацієнтів переносять 50% зниження дози на 3 дні, потім ще на 50% знижують на 3 дні, а потім припиняють
  • * Якщо в процесі припинення з'являються симптоми відміни, підвищуйте дозу, щоб зупинити симптоми, а потім відновлюйте зменшення значно повільніше

Фармакокінетика

  • Період напіврозпаду приблизно 12 годин.
  • Метаболізується переважно CYP450 2D6 та CYP450 1A2
  • Інгібітор CYP450 2D6 (ймовірно, клінічно значимий) та CYP450 1A2 (можливо, клінічно не значимий)
  • Абсорбція може затримуватись до 3 годин, а кліренс може бути збільшений на третину після вечірнього прийому у порівнянні з ранковим
  • Харчування не впливає на всмоктування

Взаємодія ліків

  • Може збільшити рівень ТЦА; використовуйте з обережністю разом з TЦA або при переході з TЦA на дулоксетин
  • Може спричинити фатальний серотоніновий синдром при поєднанні з іМАО, тож не використовуйте його з іMAO або протягом щонайменше 14 днів після припинення іМАО
  • Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо в поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗЗ).
  • Не починайте іMAO протягом щонайменше 5 періодів напівжиття (5 - 7 днів для більшості ліків) після припинення дулоксетину
  • Інгібітори CYP450 1A2, такі як флувоксамін, підвищують рівень дулоксетину в плазмі крові та можуть вимагати зниження дози дулоксетину
  • Паління сигарет індукує CYP450 1A2 і може знизити рівень дулоксетину в плазмі крові, однак курцям зміна дозування не рекомендується
  • ✽ Інгібітори CYP450 2D6, такі як пароксетин, флуоксетин і хінідин, можуть підвищувати рівень дулоксетину в плазмі крові та вимагають зниження дози дулоксетину
  • За допомогою інгібування CYP450 1A2, дулоксетин може теоретично зменшити кліренс теофіліну та клозапіну; однак, дослідження спільного застосування з теофіліном не продемонстрували значного впливу дулоксетину на фармакокінетику теофіліну
  • За допомогою інгібування CYP450 2D6, дулоксетин може теоретично перешкоджати анальгетичним діям кодеїну та збільшувати рівень деяких бета-блокаторів та атомоксетину в плазмі
  • За допомогою інгібування CYP450 2D6, теоретично, дулоксетин може збільшити концентрацію тіорідазину та спричинити серйозні серцеві аритмії

Інші важливі застереження

  • Використовуйте з обережністю у пацієнтів з історією судомних нападів
  • Використовуйте з обережністю у пацієнтів з біполярним розладом, особливо якщо одночасно не застосовується стабілізатор настрою
  • Рідко повідомлення про гепатотоксичність; хоча причинність не була встановлена, дулоксетин слід припинити у пацієнтів, у яких виникає жовтяниця або інші ознаки важливої дисфункції печінки
  • При лікуванні дітей уважно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування щодо ризиків та переваг відмови від лікування антидепресантами та обов'язково документуйте їх у документації пацієнта
  • Попереджайте пацієнтів та їх опікунів про можливість активізації побічних ефектів та радьте їм негайно повідомляти про такі симптоми
  • Моніторинг пацієнтів для виявлення активації суїцидальних ідей, особливо дітей та підлітків
  • Дулоксетин може підвищувати артеріальний тиск, тому під час лікування слід контролювати артеріальний тиск

Не призначати

  • Якщо у пацієнта є неконтрольована закритокутова глаукома
  • Якщо у пацієнт приймає алкоголь
  • Якщо пацієнт приймає іMAO
  • Якщо пацієнт приймає тіорідазин
  • Якщо існує перевірена алергія на дулоксетин

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Корегування дози зазвичай не є необхідним для легкого та помірного погіршення
  • Не рекомендується застосовувати у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності (які потребують діалізу) або важких порушеннях функції нирок

Печінкова недостатність

  • Не призначати пацієнтам, які страждають на недостатність печінкової недостатності
  • Не рекомендується застосовувати у пацієнтів які вживають алкоголь
  • Підвищений ризик зростання рівня трансаміназ сироватки

Серцева недостатністіь

  • Препарат слід застосовувати з обережністю
  • Дулоксетин може підвищувати артеріальний тиск

Літні люди

  • Деякі пацієнти можуть переносити менші дози краще
  • Зниження ризику суїцидальності при використанні антидепресантів порівняно з плацебо у віці 65 років і старше

Діти та підлітки

  • Обережно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування від ризиків та переваг відмови від антидепресантів та обов'язково документуйте це в документації пацієнта
  • Регулярно відстежуйте стан пацієнта, особливо протягом перших декількох тижнів лікування
  • Використовуйте з обережністю, спостерігаючи за активацією відомих або невідомих біполярних розладів та / або суїцидальних міркувань та інформуйте батьків або опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за дітьми або підлітками
  • Не вивчено, але може використовуватися фахівцями

Вагітність

  • Контрольовані дослідження не проводилися у вагітних жінок
  • Загалом не рекомендується використовувати під час вагітності, особливо протягом першого триместру
  • Тим не менш, безперервне лікування під час вагітності може бути необхідним і не доведено що препарат шкідливий для плоду
  • Необхідно зважити ризик лікування (перший триместр розвитку плоду, пологи новонародженого третього триместру) з ризиком відсутності лікування (рецидив депресії, здоров'я матері і т.ін.) для матері та дитини
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності
  • У новонароджених, що піддавалися впливу інгібіторами СІЗЗС або ІЗЗСН у кінці третього триместру, виникали ускладнення що потребують тривалої госпіталізації, підтримки органів дихання та годування через зонд; зареєстровані симптоми співпадають як з прямим токсичним ефектом СІЗЗС або ІЗЗСН, так і, можливо, з синдромом відміни, включаючи дихальний дистрес, ціаноз, апное, судоми, нестабільність температури, розлади харчування, блювота, гіпоглікемія, гіпотонія, гіпертонія, гіперрефлексія, тремор, нервозність, дратівливість і постійний плач

Годування груддю

  • Деякі препарати знаходяться в материнському грудному молоці
  • Якщо дитина стає дратівливою або загальмованою, грудне вигодовування або прийом лікарського засобу, можливо, доведеться припинити
  • Безпосередній післяпологовий період - це період ризику депресії, особливо у жінок у яких були в минулому депресивні епізоди, тому прийом препарату, можливо, доведеться відновити наприкінці третього триместру або незабаром після пологів, щоб запобігти рецидиву в післяпологовому періоді
  • Необхідно зважити переваги грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами та відмовою від них, для здоров'я як немовляти, так і матері
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Пацієнти з фізичними симптомами депресії
  • Пацієнти із ретардованою депресією
  • Пацієнти з атиповою депресією
  • Пацієнти з коморбідною тривожністю
  • Пацієнти з депресією можуть мати більш високий рівень ремісії на ІЗЗСН, ніж на СІЗЗС
  • Депресивні пацієнти з соматичними симптомами, стомлюваністю та болем
  • Пацієнти, які не реагують або не ремітують на лікуванні СІЗЗС

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з урологічними розладами, захворюваннями простати (наприклад, літні чоловіки)
  • Пацієнти, чутливі до нудоти

Основні симптоми-мішені

  • Пригнічений настрій
  • Енергія, мотивація та інтерес
  • Порушення сну
  • Тривога
  • Фізичні симптоми
  • Біль

Головні тези

  • * Дулоксетин має добре задокументовану ефективність при больових фізичних симптомах депресії
  • Дулоксетин має лише трохи більшу силу блокади зворотного захоплення серотоніну ніж блокади зворотного захоплення норадреналіну, але це не має чіткого клінічного значення як диференціатора від інших ІЗЗСН
  • Немає чітких досліджень, але може спричиняти менше підвищення АТ, ніж венлафаксин XR
  • Міцна про-норадренергічна дія може відбуватися при дозах більше 60 мг / добу
  • Не добре вивчений при СДУГ, але може бути ефективним
  • * У багатьох країнах затверджений при стресовому нетримання сечі
  • Пацієнти можуть мати більш високий рівень ремісії для депресії на ІЗЗСН, ніж на СІЗЗС
  • Додавайте або переходьте на про-норадренергічні агенти або з них (наприклад, атомоксетин, ребоксетин, інші ІЗЗСН, міртазапін, мапротилін, нортриптилін, дезипрамін, бупропіон) з обережністю
  • Додавайте або переходьте на субстрати CYP450 2D6 або з них з обережністю (наприклад, атомоксетин, мапротилін, нортриптилін, дезипрамін)
  • Механізм дії ІЗЗСН показує, що він може бути ефективним у деяких пацієнтів, які не реагують на СІЗЗС

Використані джерела

  1. http://stahlonline.cambridge.org/
  2. Arnold LM, Pritchett YL , D‘Souza DN , et al. Duloxetine for the treatment of fi bromyalgia in women: pooled results from two randomized, placebo-controlled trials . J Womens Health (Larchmt) 2007 ; 16 (8): 1145 –56.
  3. Bymaster FP, Dreshfi eld-Ahmad LJ , Threlkeld PG , et al . Comparative affi nity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001 ; 25 (6): 871 –80.
  4. Hartford J, Kornstein S , Liebowitz M , et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from placebo and active-controlled trial . Int Clin Psychopharmacol 2007 ; 22 (3): 167 –74.
  5. Muller N, Schennach R , Riedel M , Moller HJ . Duloxetine in the treatment of major psychiatric and neuropathic disorders . Expert Rev Neurother 2008 ; 8 (4): 527 –36.
  6. Zinner NR. Duloxetine: a serotoninnoradrenaline re-uptake inhibitor for the treatment of stress urinary incontinence . Expert Opin Investig Drugs 2003 ; 12 (9): 1559 –66.
нагору