Зміст
Клас
- Номенклатура базована на нейронауках (Neuroscience-based Nomenclature): інгібітор зворотного захоплення cеротоніну та норадреналіну (SN-RI, ІЗЗСН)
- SNRI (подвійний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну); часто класифікується як антидепресант, але є не тільки антидепресивним засобом
Показання для застосування
(Виділеним шрифтом - показання ухвалені FDA)
- Великий депресивний розлад
- Діабетичний периферичний нейропатичний біль (DPNP)
- Фіброміалгія
- Генералізований тривожний розлад, в гостра та підтримуване
- Хронічнй скелетно-м'язовий біль
- Стресове нетримання сечі
- Нейропатичний біль / хронічний біль
- Інші тривожні розлади
Механізм дії
- Підвищує нейротрансмісію серотоніну, норадреналіну / норепінефрину та допаміну
- Блокує помпу зворотного захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер), імовірно збільшує серотонінергічну нейротрансмісію
- Блокує помпу зворотного захоплення норадреналіну (норепінефрину), імовірно збільшує норадренергічну нейротрансмісію
- Імовірно, десенсибілізує серотонінові 1А рецептори та бета-адренергічні рецептори
- Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у лобній корі, де майже відсутні допамінові транспортери, то дулоксетин може збільшити нейротрансмісію дофаміну в цій частині мозку
- Слабко блокує помпу зворотного захоплення дофаміну (транспортер дофаміну), і може збільшувати дофамінову нейротрансмісію
Коли починає діяти
- Настання терапевтичної дії зазвичай не є негайним, часто затримується протягом 2-4 тижнів при депресії
- Якщо протягом 6-8 тижнів препарат не працює протягом депресії, це може вимагати збільшення дози або лікування взагалі може не працювати
- Може зменшити невропатичний біль протягом першого тижня, але початок дії може затримуватись і довше
- Для запобігання рецидиву депресивних симптомів або посиленню інших хворобливих симптомів може використовуватися протягом багатьох років
- Вазомоторні симптоми у жінок в перименопаузальному періоді з депресією або без, можуть покращитися протягом 1 тижня лікування
Якщо діє
- Метою лікування депресії та тривожних розладів є повна ремісія наявних симптомів, а також попередження майбутніх рецидивів
- Мета лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю, фіброміалгії та хронічного невропатичного болю полягає в тому, щоб максимально зменшити симптоми, особливо в поєднанні з іншими методами лікування
- Лікування депресії найчастіше зменшує або навіть усуває симптоми, але це не є гарантованим позбавленням від депресії взагалі, оскільки симптоми можуть повторюватися після призупинення лікування
- Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю, фіброміалгії та хронічного нейропатичного болю може зменшити симптоми, але рідко повністю виключає їх і не є гарантованим позбавленням від симптомів, оскільки вони можуть повторюватися після припинення лікування
- Необхідно продовжувати лікування депресії та тривожних розладів поки всі симптоми не зникнуть (ремісія)
- При першому епізоді депресії продовжуйте лікувати 1 рік після зникнення симптомів
- Для другого та наступного епізодів депресії лікування може бути необмеженим
- Використання при тривожних розладах також може бути необмеженим
- Використання при діабетичному периферичному нейропатичному болі, фіброміалгії та хронічній невропатичній болі також може бути необмеженим, але тривалий термін лікування недостатньо вивчений при цих станах
Якщо не працює
- Багато пацієнтів мають лише часткову відповідь, коли деякі симптоми поліпшуються, а інші зберігаються (особливо безсоння, втома та проблеми з концентрацією)
- Інші пацієнти можуть не відповідати на лікування, іноді вони називаються резистентними до лікування або рефрактерними
- У деяких пацієнтів із депресією з позитивною початковою відповіддю на лікування може виникати рецидив, навіть якщо вони продовжують лікування
- Розгляньте збільшення дози, перехід на інше лікування або додавання препарату аугментації
- Розгляньте психотерапію для депресії або біологічного зворотний зв'язок або гіпноз для болю
- Розгляньте можливість іншого діагнозу або супутнього стану (наприклад, соматичної хвороби, зловживання психоактивними речовинами тощо)
- Розгляньте можливість недостатності комплаєнсу та порадьтесь з пацієнтом
- У деяких пацієнтів може спостерігатись втрата ефективності через активацію латентного або основного біполярного розладу, що вимагає припинення лікування антидепресантом та переходу на стабілізатор настрою
Найкращі стратегії аугментації терапії
- * Досвід аугментації обмежений в порівнянні з іншими антидепресантами та лікуванням при невропатичному болі
- * При додаванні інших агентів до дулоксетину для лікування депресії може застосовуватись та ж сама практика що для посилення СІЗЗС або інших ІЗЗСН, якщо це робиться експертами при ретельному догляді у складних випадках
- Незважаючи на те, що немає контрольованих досліджень та невеликий клінічний досвід, додавання інших агентів для лікування діабетичного периферичного невропатичного болю та фіброміалгії та невропатичного болю теоретично може включати габапентин, прегабалін і тіагабін, якщо таке лікування призначається експертами, при ретельному догляді у складних випадках
- Міртазапін ("Каліфорнійське ракетне паливо" для депресії, потенційно потужна подвійна серотонінова та норадреналінова комбінація, але може спостерігатися активація біполярного розладу та суїцидальних думок)
- Бупропіон, ребоксетин, нортриптилін, дезипрамін, мапротилін, атомоксетин (всі потенційно потужні активатори норадренергічної дії при депресії, але може спостерігатися активація біполярного розладу та суїцидальних думок)
- Модафініл, особливо при втомлюваності, сонливості та недостатній концентрації
- Стабілізатори настрою або атипові антипсихотичні засоби при біполярній депресії, психотичній депресії або лікуванні резистентної депресії
- Бензодіазепіни
- Якщо все інше неефективне при тривожних розладах, слід розглянути габапентин, прегабалін або тіагабін
- Гіпнотики або тразодон при безсонні
- Класично літій, буспірон або гормони щитовидної залози для депресії
Додаткові обстеження
- Перевірте артеріальний тиск перш ніж почати лікування, і регулярно під час лікування
Побічні реакції
Як препарат викликає побічні реакції
- Теоретично через збільшення концентрації серотоніну та норадреналіну на рецепторах у ділянках мозку та тіла, крім тих, взаємодія з якими викликає терапевтичну дію (наприклад, небажана дія серотоніну на центри сну викликає безсоння, небажані дії норадреналіну на вивільнення ацетилхоліну викликає зниження апетиту, підвищений артеріальний тиск, затримку сечі та ін.)
- Більшість побічних ефектів виникає на початку лікуванн, але вони зазвичай зникають з часом
Звертати увагу на побічні реакції
- Нудота, діарея, зниження апетиту, сухість у роті, закреп (залежно від дози)
- Безсоння, седація, запаморочення
- Сексуальна дисфункція (чоловіки: аномальна еякуляція / оргазм, імпотенція, зменшення лібідо, жінки: аномальний оргазм)
- Пітливість
- Підвищення артеріального тиску
- Затримка сечовипускання
Побічні реакції, загрозливі для життя
- Рідко судоми
- Рідко індукція гіпоманії
- Рідко активація думок про самогубство, спроби самогубства та самогубство
- Короткотермінові дослідження не свідчать про збільшення ризику суїцидальності пр и використанні антидепресантів порівняно з плацебо, у віці від 24 років
Збільшення ваги
- Є повідомлення, але не очікується
Седація
- Виникає рідко
- Може викликати активацію у деяких пацієнтів
Що робити з побічними реакціями
- Чекати. Чекати. Чекати
- Знизити дозу
- Протягом кількох тижнів замінити або додати інші ліки
Кращі агенти для корекції побічних ефектів
- При нестабільному сечовипусканні додайте альфа-1 блокатори, наприклад, тамсулозин
- Часто краще спробувати іншу антидепресивну монотерапію ніж вдаватися до стратегій аугментації для лікування побічних ефектів
- Тразодон або гіпнотики при безсонні
- Бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафіл при сексуальної дисфункції
- Бензодіазепіни при нервозності та тривожності, особливо при ініціюванні лікування, і особливо для пацієнтів із тривогою
- Міртазапін при безсонні, збудженні та шлунково-кишкових побічних ефектах
- Багато побічних ефектів є дозозалежними (тобто збільшуються в міру збільшення дози, або знову з'являються доки знову не встановиться толерантність)
- Багато побічних ефектів залежать від часу (тобто вони починаються відразу після дозування та при кожному збільшенні дози, але зникають з часом)
- Активація та ажітація можуть являти собою індукцію біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного II стану, який іноді пов'язаний з суїцидальними думками, і вимагають додавання літію, стабілізаторів настрою або атипового антипсихотику та / або припинення застосування дулоксетину
Спосіб застосування та дози
Діапазон доз
- 40-60 мг / добу в 1-2 дозах при депресії
- 60 мг один раз на день при периферичному нейропатичному болі при диабеті та фіброміалгії
- 60 мг один раз на добу при генералізованому тривожному розладі
- 40 мг двічі на день при стресовому нетриманні сечі
Лікарські форми
- Капсула 20 мг, 30 мг, 60 мг
Як призначати
- Для депресії спочатку 40 мг / добу в 2 дозах; може збільшуватися до 60 мг / добу в 1-2 дозах, якщо це необхідно; максимальна доза зазвичай 120 мг на добу
- Для нейропатичного болю та фоброміалгії початкова доза 30 мг один раз на день; збільшити до 60 мг один раз на добу через 1 тиждень; максимальна доза, як правило, 60 мг / добу
- Для генералізованої тривоги спочатку 60 мг один раз на день; максимальна доза зазвичай 120 мг на добу
Поради щодо призначення
- Дослідження не продемонстрували підвищеної ефективності доз понад 60 мг / добу
- * Деяким пацієнтам може бути необхідною доза до 120 мг / день або більше, але клінічний досвід при високому дозуванні досить обмежений
- У дослідженнях профілактики рецидивів при депресії значний відсоток пацієнтів які рецидивували на 60 мг / добу, відреагували та вийшли в ремісію при підвищенні дози до 120 мг / добу
- При невропатичному болі та фіброміалгії в дозах що перевищують 60 мг / добу спостерігалося посилення побічних ефектів без підвищення ефективності
- Деякі дослідження показують, що блокада зворотного захоплення і серотоніну і норадреналіну присутні при 40-60 мг / добу
- Не жувати і не чавити, не висипати в їжу, а завжди приймати цілком, щоб уникнути впливу на шлунково-кишковий тракт
- Деякі пацієнти можуть вимагати дозування понад 120 мг / добу в 2 розділених дозах, але це слід робити з обережністю та під спостереженням експертів
Передозування
- Рідко звіти про летальні випадки; серотоніновий синдром, седація, блювота, судоми, кома, зміни артеріального тиску
Довготермінове використання
- Регулярно слід контролювати кров'яний тиск
Формування звикання та залежності
Як припинити
- Поступово знижувати дози, щоб уникнути ефекту відміни (запаморочення, нудота, блювота, головний біль, парестезії, дратівливість)
- Багато пацієнтів переносять 50% зниження дози на 3 дні, потім ще на 50% знижують на 3 дні, а потім припиняють
- * Якщо в процесі припинення з'являються симптоми відміни, підвищуйте дозу, щоб зупинити симптоми, а потім відновлюйте зменшення значно повільніше
Фармакокінетика
- Період напіврозпаду приблизно 12 годин.
- Метаболізується переважно CYP450 2D6 та CYP450 1A2
- Інгібітор CYP450 2D6 (ймовірно, клінічно значимий) та CYP450 1A2 (можливо, клінічно не значимий)
- Абсорбція може затримуватись до 3 годин, а кліренс може бути збільшений на третину після вечірнього прийому у порівнянні з ранковим
- Харчування не впливає на всмоктування
Взаємодія ліків
- Може збільшити рівень ТЦА; використовуйте з обережністю разом з TЦA або при переході з TЦA на дулоксетин
- Може спричинити фатальний серотоніновий синдром при поєднанні з іМАО, тож не використовуйте його з іMAO або протягом щонайменше 14 днів після припинення іМАО
- Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо в поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗЗ).
- Не починайте іMAO протягом щонайменше 5 періодів напівжиття (5 - 7 днів для більшості ліків) після припинення дулоксетину
- Інгібітори CYP450 1A2, такі як флувоксамін, підвищують рівень дулоксетину в плазмі крові та можуть вимагати зниження дози дулоксетину
- Паління сигарет індукує CYP450 1A2 і може знизити рівень дулоксетину в плазмі крові, однак курцям зміна дозування не рекомендується
- ✽ Інгібітори CYP450 2D6, такі як пароксетин, флуоксетин і хінідин, можуть підвищувати рівень дулоксетину в плазмі крові та вимагають зниження дози дулоксетину
- За допомогою інгібування CYP450 1A2, дулоксетин може теоретично зменшити кліренс теофіліну та клозапіну; однак, дослідження спільного застосування з теофіліном не продемонстрували значного впливу дулоксетину на фармакокінетику теофіліну
- За допомогою інгібування CYP450 2D6, дулоксетин може теоретично перешкоджати анальгетичним діям кодеїну та збільшувати рівень деяких бета-блокаторів та атомоксетину в плазмі
- За допомогою інгібування CYP450 2D6, теоретично, дулоксетин може збільшити концентрацію тіорідазину та спричинити серйозні серцеві аритмії
Інші важливі застереження
- Використовуйте з обережністю у пацієнтів з історією судомних нападів
- Використовуйте з обережністю у пацієнтів з біполярним розладом, особливо якщо одночасно не застосовується стабілізатор настрою
- Рідко повідомлення про гепатотоксичність; хоча причинність не була встановлена, дулоксетин слід припинити у пацієнтів, у яких виникає жовтяниця або інші ознаки важливої дисфункції печінки
- При лікуванні дітей уважно зважуйте ризики та переваги фармакологічного лікування щодо ризиків та переваг відмови від лікування антидепресантами та обов'язково документуйте їх у документації пацієнта
- Попереджайте пацієнтів та їх опікунів про можливість активізації побічних ефектів та радьте їм негайно повідомляти про такі симптоми
- Моніторинг пацієнтів для виявлення активації суїцидальних ідей, особливо дітей та підлітків
- Дулоксетин може підвищувати артеріальний тиск, тому під час лікування слід контролювати артеріальний тиск
Не призначати
- Якщо у пацієнта є неконтрольована закритокутова глаукома
- Якщо у пацієнт приймає алкоголь
- Якщо пацієнт приймає іMAO
- Якщо пацієнт приймає тіорідазин
- Якщо існує перевірена алергія на дулоксетин
Застосування в особливих ситуаціях
Ниркова недостатність
- Корегування дози зазвичай не є необхідним для легкого та помірного погіршення
- Не рекомендується застосовувати у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності (які потребують діалізу) або важких порушеннях функції нирок
Печінкова недостатність
- Не призначати пацієнтам, які страждають на недостатність печінкової недостатності
- Не рекомендується застосовувати у пацієнтів які вживають алкоголь
- Підвищений ризик зростання рівня трансаміназ сироватки
Серцева недостатністіь
- Препарат слід застосовувати з обережністю
- Дулоксетин може підвищувати артеріальний тиск
Літні люди
- Деякі пацієнти можуть переносити менші дози краще
- Зниження ризику суїцидальності при використанні антидепресантів порівняно з плацебо у віці 65 років і старше
Діти та підлітки
- Обережно зважте ризики та переваги фармакологічного лікування від ризиків та переваг відмови від антидепресантів та обов'язково документуйте це в документації пацієнта
- Регулярно відстежуйте стан пацієнта, особливо протягом перших декількох тижнів лікування
- Використовуйте з обережністю, спостерігаючи за активацією відомих або невідомих біполярних розладів та / або суїцидальних міркувань та інформуйте батьків або опікунів про цей ризик, щоб вони могли допомогти спостерігати за дітьми або підлітками
- Не вивчено, але може використовуватися фахівцями
Вагітність
- Контрольовані дослідження не проводилися у вагітних жінок
- Загалом не рекомендується використовувати під час вагітності, особливо протягом першого триместру
- Тим не менш, безперервне лікування під час вагітності може бути необхідним і не доведено що препарат шкідливий для плоду
- Необхідно зважити ризик лікування (перший триместр розвитку плоду, пологи новонародженого третього триместру) з ризиком відсутності лікування (рецидив депресії, здоров'я матері і т.ін.) для матері та дитини
- Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності
- У новонароджених, що піддавалися впливу інгібіторами СІЗЗС або ІЗЗСН у кінці третього триместру, виникали ускладнення що потребують тривалої госпіталізації, підтримки органів дихання та годування через зонд; зареєстровані симптоми співпадають як з прямим токсичним ефектом СІЗЗС або ІЗЗСН, так і, можливо, з синдромом відміни, включаючи дихальний дистрес, ціаноз, апное, судоми, нестабільність температури, розлади харчування, блювота, гіпоглікемія, гіпотонія, гіпертонія, гіперрефлексія, тремор, нервозність, дратівливість і постійний плач
Годування груддю
- Деякі препарати знаходяться в материнському грудному молоці
- Якщо дитина стає дратівливою або загальмованою, грудне вигодовування або прийом лікарського засобу, можливо, доведеться припинити
- Безпосередній післяпологовий період - це період ризику депресії, особливо у жінок у яких були в минулому депресивні епізоди, тому прийом препарату, можливо, доведеться відновити наприкінці третього триместру або незабаром після пологів, щоб запобігти рецидиву в післяпологовому періоді
- Необхідно зважити переваги грудного вигодовування з ризиками та перевагами лікування антидепресантами та відмовою від них, для здоров'я як немовляти, так і матері
- Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю
Мистецтво психофармакології
Потенційно підходить
- Пацієнти з фізичними симптомами депресії
- Пацієнти із ретардованою депресією
- Пацієнти з атиповою депресією
- Пацієнти з коморбідною тривожністю
- Пацієнти з депресією можуть мати більш високий рівень ремісії на ІЗЗСН, ніж на СІЗЗС
- Депресивні пацієнти з соматичними симптомами, стомлюваністю та болем
- Пацієнти, які не реагують або не ремітують на лікуванні СІЗЗС
Потенційно не підходить
- Пацієнти з урологічними розладами, захворюваннями простати (наприклад, літні чоловіки)
- Пацієнти, чутливі до нудоти
Основні симптоми-мішені
- Пригнічений настрій
- Енергія, мотивація та інтерес
- Порушення сну
- Тривога
- Фізичні симптоми
- Біль
Головні тези
- * Дулоксетин має добре задокументовану ефективність при больових фізичних симптомах депресії
- Дулоксетин має лише трохи більшу силу блокади зворотного захоплення серотоніну ніж блокади зворотного захоплення норадреналіну, але це не має чіткого клінічного значення як диференціатора від інших ІЗЗСН
- Немає чітких досліджень, але може спричиняти менше підвищення АТ, ніж венлафаксин XR
- Міцна про-норадренергічна дія може відбуватися при дозах більше 60 мг / добу
- Не добре вивчений при СДУГ, але може бути ефективним
- * У багатьох країнах затверджений при стресовому нетримання сечі
- Пацієнти можуть мати більш високий рівень ремісії для депресії на ІЗЗСН, ніж на СІЗЗС
- Додавайте або переходьте на про-норадренергічні агенти або з них (наприклад, атомоксетин, ребоксетин, інші ІЗЗСН, міртазапін, мапротилін, нортриптилін, дезипрамін, бупропіон) з обережністю
- Додавайте або переходьте на субстрати CYP450 2D6 або з них з обережністю (наприклад, атомоксетин, мапротилін, нортриптилін, дезипрамін)
- Механізм дії ІЗЗСН показує, що він може бути ефективним у деяких пацієнтів, які не реагують на СІЗЗС
Використані джерела
- http://stahlonline.cambridge.org/
- Arnold LM, Pritchett YL , D‘Souza DN , et al. Duloxetine for the treatment of fi bromyalgia in women: pooled results from two randomized, placebo-controlled trials . J Womens Health (Larchmt) 2007 ; 16 (8): 1145 –56.
- Bymaster FP, Dreshfi eld-Ahmad LJ , Threlkeld PG , et al . Comparative affi nity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001 ; 25 (6): 871 –80.
- Hartford J, Kornstein S , Liebowitz M , et al. Duloxetine as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: results from placebo and active-controlled trial . Int Clin Psychopharmacol 2007 ; 22 (3): 167 –74.
- Muller N, Schennach R , Riedel M , Moller HJ . Duloxetine in the treatment of major psychiatric and neuropathic disorders . Expert Rev Neurother 2008 ; 8 (4): 527 –36.
- Zinner NR. Duloxetine: a serotoninnoradrenaline re-uptake inhibitor for the treatment of stress urinary incontinence . Expert Opin Investig Drugs 2003 ; 12 (9): 1559 –66.