Пароксетин (PAROXETINE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (S-RI)
  • SSRI (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну ); часто класифікується як антидепресант, але має не тільки антидепресивні властивості

Показання для застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Великий депресивний епізод
  • Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР)
  • Панічний розлад
  • Соціальна фобія
  • Постравматичний стресовий розлад (ПТСР)
  • Геералізований тривожний розлад
  • Передменструальний дисфорічний  розлад (ПМДР)
  • Вазомоторні розлади

Механізм дії

  • Збільшує кількість серотоніну
  • Блокує зворотне захоплення серотоніну (серотонінів транспортер)
  • Десинситизація серотонінових  рецепторів, зокрема 1А ауторецепторів
  • Імовірне посилює серотонінову синоптичну передачу
  • Paroxetine також має помірну холінергічну дію
  • Paroxetine може мати помірно виражену дію блокади зворотного захоплення норадреналіну

Коли починає працювати

  • Деякі пацієнти відчувають покращення сну та зниження тривоги майже зразу після початку лікування
  • Терапевтичний ефекту зазвичай не з’являється одразу, дуже часто ефект відтермінований на 2-4 тижні
  • Якщо не працює через 6-8 тижнів для лікування депресії, то може бути необхідно підвищити дозу, або може означати що препарат не працює взагалі
  • В супереч цому, для генералізованої тривоги початок терапевтичної дії та вихід в ремісію може статися після 8 тижнів лікування і протягом 6 місяців після початку лікування
  • Може працювати багато років, запобігаючи появі рецидивів

Якщо працює

  • Метою лікування є повна ремісія так само як і запобігання рецидивів
  • Лікування зазвичай допомагає зменшити, або навіть повністю усунути симптоми але не вилікувати, оскільки симптоми можуть повернутися після припинення лікування
  • Продовжувати лікування допоки симптоми не зникнуть (ремісія) або суттєво зменшаться (ОКР, ПТСР)
  • Коли симптоми зникають, продовжувати лікування 1 рік для первинного епізоду депресії
  • Для другого і наступних епізодів депресії може бути потрібне безстрокове лікування
  • Для тривожного розладу також може бути потрібне безстрокове лікування

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають тільки часткову відповідь, коли частина симптомів покращується але решта прогресує (особливо безсоння, астенія та проблеми з концентрацією)
  • Деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію, бути резистентними до терапії
  • Деякі пацієнтів після початкової відповіді на лікування  можуть бути рецидиви навіть якщо вони продовжують лікування
  • Розглянути підвищення дози, перехід до іншого препарату, або призначення відповідного препарату для підсилення
  • Розглянути психотерапію
  • Розглянути можливість іншого діагнозу або комор бідного стану (психічне захворювання, зловживання речовинами ітд)
  • У деяких пацієнтів може відзначатися виражена нестача ефективності через активацію прихованого або основного біполярного розладу, и потребують припинення лікування антидепресантами и переключення на стабілізатори настрою

Стратегії підсилення дії

  • Тразадон особливо при безсонні
  • Бупропіон, міртазапін, ребоксетин або атомоксетин (додавати з обережністю і в знижених дозах оскільки пароксетин теоретично може рівень атомоксетину); використовувати комбінації антидепресантів з обережністю оскільки це може активувати біполярний розлад та суїцид альні наміри
  • Модафаніл, особливо для апатії, сонливості і браку концентрації
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотики для біполярної депресії, психотичної депресії, резистентної депресії, або резистентних тривожних розладів
  • Бензодіазепіни
  • Якщо все інше не ефективне при тривожних розладах, розглянути габапентін або тіагабін
  • Гіпнотикі для безсоння
  • Класично літій, бус перон або тиреоїдині гормони   

Додаткові обстеження

  • Не потребує для соматично здорових пацієнтів

ПОБІЧНІ РЕАЦІЇ

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично, відповідно до підвищення концентрації серотоніну на серотонінових рецепторах в різних відділах мозку та органах, окрім тих де дія препарату терапевтична (наприклад небажана дія серотоніну у центрі сну викликає безсоня, небажана дія в кішківнику викликає діарею і т.д.)
  • Збільшення серотоніну може викликати зменшення вивільнення дофаміну і може сприяти емоційному сплощенню, когнітивному уповільненню та апатії у деяких пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій виникають зразу, але зазвичай минають через деякий час, на відміну від терапевтичних ефектів, які затримуються і підсилюються з часом
  • Оскільки пароксетин не має відомих другорядних фармакологічних властивостей, його побічні дії теоретично обумовлені блокадою зворотнього захоплення серотоніну

Побічні реакції

  • Сексуальна дисфункція (дозо залежний ефект; у чоловіків: затримка еякуляції, еректильна дисфункція; чоловіки та жінки: зниження статевого потягу, аноргазмія)
  • Шлунково-кишкові (зниження апетиту, нудота, діарея, закреп, сухість у роті)
  • ЦНС (безсоння або седація, хвилювання, дозо-залежний тремор, головний біль, запаморочення)
  • Активація (коротко-термінова; пацієнти з діагностованим  або не діагностованим біполярним або психотичним розладом можуть бути більш вразливими  до активуючої ЦНС дії SSRI)
  • Вегетативні (потіння)
  • Синці та рідко кровотечі
  • Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону
  • Збільшення ваги

Життєво небезпечні побічні реакції

  • Рідко судомні напади
  • Рідко, перехід в манію
  • Рідко активація суїцидальних думок та поведінки (короткотривалі дослідження не показали підвищення ризику суїциду з антидепресантами, порівняно з плацебо після 24 річного віку)
  • Рідко гіпонатріємія (переважно у пацієнтів похилого віку, корегується відміною пароксину)

Збільшення маси тіла

  • Зустрічається у незначної кількості пацієнтів

Седація

  • Може бути істотна
  • Переважно має транзиторний характер; може бути дозо-залежною

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Чекати
  • Чекати
  • Якщо парокситин викликає седацію, призначати на ніч щоб уникнути сонливість в день
  • Знизити дозу до 5-10 мг (12,5 для CR) допоки не зменшаться побічні ефекти, після цього знову підвищити коли проявиться толерантність, зазвичай до 20 мг (25 мг CR)
  • Через кілька тижнів перейти на інший або призначити додатковий препарат

Аугментація побічних ефектів

  • Часто краще спробувати інший SSRI або інший антидепресант с застосуванням стратегії аугментації при лікуванні побічних ефектів
  • Тразадон або гіпнотик при порушенні сну
  • Бупропион, силденафіл, варденафіл або тадалафил при сексуальних дисфункціях
  • Бупропион для емоційного сплощення, когнітивного уповільнення або апатії
  • Міртазапін для порушення сну, неспокої та шлунково-кишкових побічних проявів
  • Бензодіазепіни для нервовості та тривоги, особливо на початку лікування та для тривожних пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій залежать від часу (зявляются швидко від дози і від кожного підвищення дози, але проходять через деякий час)
  • Активація та неспокій можуть представляти введення в біполярний стан, особливо змішаний дисфоричний біполярний ІІ стан зв’язаний з суїцидальними думками, потребує додаткового ликування литієм, стабілізаторами настрою або атиповими антипсихотиками, та/або припинення ликування пароксетином

Спосіб застосування та дози

Дозування

  • Депресія: 20 – 50 мг (25 – 62.5 мг CR)
  • Вазомоторні симптоми 7.5 мг на ніч

Лікарські форма та дозування:

  • Таблетки 10 мг з позначкою для ділення, 20 мг з позначкою для ділення, 30 мг, 40 мг
  • Таблетки контрольованого вивільнення 12,5 мг, 25 мг
  • Рідина 10 мг/5 мл – флакон 250 мл

Спосіб застосування та дози

  • Депресія: початкова доза: 20 мг (25 мг CR); зазвичай чекають калька тижнів для оцінки ефекту перед підвищенням дозування, але можливе підвищення дози на 10 мг на день (12.5 мг на день CR) раз на тиждень; максимальна добова доза 50 мг на день (62,5 мг на день CR); одноразово
  • Панічний розлад: початкова 10 мг на день (12,5 мг на день CR); чекати кілька тижнів для оцінки ефекту перед підвищенням дозування  але можливе підвищення дози на 10 мг на день (12.5 мг на день CR) раз на тиждень; максимальна добова доза 60 мг на день (75 мг на день CR); одноразово
  •  Соціальний тривожний розлад: початкова доза: 20 мг (25 мг CR); зазвичай чекають калька тижнів для оцінки ефекту перед підвищенням дозування, але можливе підвищення дози на 10 мг на день (12.5 мг на день CR) раз на тиждень;  максимальна добова доза 60 мг на день (75 мг на день CR); одноразово. Інші тривожні розлади:  початкова доза: 20 мг (25 мг CR); зазвичай чекають калька тижнів для оцінки ефекту перед підвищенням дозування, але можливе підвищення дози на 10 мг на день (12.5 мг на день CR) раз на тиждень;  максимальна добова доза 60 мг на день (75 мг на день CR); одноразово

Поради щодо дозування

  • Таблетка 20 мг має позначку для розділення, при необхідності дози 10 мг можна заощадити приймаючи половину таблетки 20 мг, оскільки таблетки 10 та 20 мг коштують приблизно так само в більшості аптек
  • Вживати раз на день, зазвичай перед сном, але допускається прийом протягом дня
  • 20 мг на день (25 CR) зазвичай достатньо для пацієнтів с соціальними фобіями та депресією
  • Інші тривожні розлади, а також інші складні випадки можуть потребувати більшої дози
  • Деякі пацієнти можуть приймати дози понад 60 мг на день (75 CR) подібні випадки потребують особливої уваги лікаря   
  • При появі тривоги, порушенні сну, акатізії, активації що виникла на фоні початкової дози або припинення лікування необхідно припустити прояви біполярного розладу та перейти на стабілізатори настрою або атиповий антипсихотик
  • Рідка форма існує для дозуванні менше за 10 мг для застосування в випадках поганої переносимості препарату або для повільного титрування з метою зменшення дозування у пацієнтів з симптомами відміни
  • Paroxetine CR таблетки не мають позначки для розділення отже розжовування або розламування може порушити вивільнення препарату
  • На відміну від інших SSRI та антидепресантів у яких доза може підвищуватись в двічі або в тричі від початкової, дози  Paroxetine підвищуються на 50%
  • Paroxetine інгибує власний метаболізм, таким чином концентрація в плазмі крові підвищується в двічі коли доза для орального прийому підвищується на 50%; концентрація в плазмі може збільшуватись в 2-7 рази при подвоєнні дози для орального прийому
  • Головна перевага CR форми – зменшення побічних ефектів особливо так як нудота, можлива седація , сексуальна дисфункція та синдром відміни
  • Для пацієнтів у яких виникають проблеми пов’язані з припиненням лікування, дозування може поступово знижуватись протягом декількох місяців (зменшуючи дозу на 1% кожні 3 дні розкришивши таблетку та приготувавши суспензію, або розчинивши у 100 мл фруктового соку видаливши 1 мл перед вживанням; через 3-7 дні видаляти 2 мл перед вживанням і т.д.)   
  • Для деяких пацієнтів з проблемами при припинені лікування Paroxetine, можуть бути застосовані додаткові SSRI з довгим періодом напіввиведення , особливо fluoxetine, поступово зменшуючи Paroxetine
  • Необхідно диференціювати повернення симптомів що потребує перегляду схеми лікування та симптоми відміни

Передозування

  • Блювання, седація, порушення серцевого ритму, розширені зіниці, сухість у роті

Довготривале використання

  • Безпечний

Як припинити лікування

  • Повільно зменшувати дозування намагаючись уникнути симптомів відміни (запаморочення, нудота, спазми шлунку, потіння, поколювання, дизестезія)
  • Більшість пацієнтів добре переносять зменшення дози на 50% протягом 3 днів, потім інше скорочення на 50% протягом 3 днів і припинення.
  • При появі симптомів відміни які з’явилися на фоні припинення лікування, підняти дозу для зникнення симптомів і почати по новому більш повільно відміняти препарат.
  • Симптоми відміни пароксетину можуть бути частково пов’язані з тм що препарат інгібує власний метаболізм
  • Таким чином, коли зявляются симптоми відміни пароксетину, його рівень може зменшуватись швидше оскільки припиняється інгібування його метаболізму
  • Форма контрольованого вивільнення може уповільнити зниження рівня пароксетину і таким чином зменшити симптоми відміни у деяких пацієнтів
  • Реадаптація холінергічних рецепторів після довготривалої блокади може сприяти появі симптомів відмини пароксетину

Взаємодія

Фармакокінетика

  • Неактивні метаболіти
  • Період напіввиведення приблизно 24 години
  • Пригнічує CYP450 2D6, а також може бути субстратом для CYP450 2D6

Взаємодія з іншими препаратами

  • Трамадол підвищує ризик судомних нападів у пацієнтів які приймають антидепресанти
  • В сполученні с інгібіторами МАО може викликати злоякісний серотонінів синдром, отже не призначати з інгібіторами МАО або як мінімум через 14 днів після припинення лікуванням іМАО
  • Не призначати іМАО щонайменш протягом 5-7 днів після припинення лікування пароксетином
  • Рідко може викликати запаморочення, гіперрефлексію і порушення координації рухів коли поєднується з суматріптіном або можливо з іншими тріптанами, потребує уважного спостереження за пацієнтом
  • Можливе підвищення ризику кровотеч, особливо при поєднанні з антикоагулянтами
  • НПЗП можуть послаблювати дію SSRI
  • Може підвищувати рівень трициклічних антидепресантів; використовувати з обережністю з ТЦА або при переході від ТЦА до пароксетину
  • Може витісняти препарати що сзвязуются з білками (н.п. варфарин)   
  • Є повідомлення про підвищення рівня теофіліну пов’язаного з лікуванням пароксетином, в зв’язку з чим рекомендується відстежувати рівень теофіліну коли препарати призначаються разом
  • Може посилювати дію препаратів з антихолінергічними властивостями
  • Через пригнічення CYP450 2D6, пароксетин теоретично може перешкоджати аналгетичним властивостям кодеїну, і підвищувати рівень деяких бета блокаторів та атомоксетину в плазі крові
  • Через пригнічення CYP450 2D6, пароксетин теоретично може підвищувати концентрацію тіорідазіну і викликати небезпечну аритмію
  • Пароксетин підвищує рівень пімозіду, пімозід подовжує інтервал QT, отже бомбінація пімозиду та пароксетину є взаємно протипоказаними

Інші застереження

  • Додавати або почитани лікування новим антидепресантом с обережністю протягом понад 2 тижні після припинення лікування пароксетином
  • Призначати з обережністью пацієнтам з судомними нападами в анамнезі
  • Призначати з обережністью пацієнтам з біполярним розладом щонайменше з супутнім призначенням стабілізаторів настрою
  • Лікуючи дітей, обережно зважувати можливі ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг лікування не антидепресантами
  • Інформувати пацієнтів та їх близьких о можливих побічних діях і рекомендувати їх негайно повідомляти про подібні симптоми
  • Відстежувати наявність та активацію суїцидальних переживань особливо у дітей та підлітків    

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає тіорідазін
  • Якщо пацієнт приймає тамоксіфен
  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО
  • Якщо пацієнт приймає пімозід
  • Якщо у пацієнта діагностована алергія на пароксетін

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Мала доза [починати з 10 мг на день (12,5 мг CR)б максимальна 40 мг на день (50 мг на день CR)]

Печінкова недостатність

  • Мала доза [починати з 10 мг на день (12,5 мг CR)б максимальна 40 мг на день (50 мг на день CR)]

Серцева недостатність

  • Попередні дослідження припускають безпечність пароксетину для цих пацієнтів
  • Лікування депресії за допомогою SSRI у пацієнтів з гострою ангіною або піля інфаркту міокарда може зменшити кардіологічні події і поліпшити виживання так само як і настірй

Пацієнти похилого віку

  •  Мала доза [починати з 10 мг на день (12,5 мг CR)б максимальна 40 мг на день (50 мг на день CR)]
  • Ризик синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону
  • Знижує ризик суїциду в порівнянні з плацебо у дорослому віці 65 і більше

Діти та підлітки

  • обережно зважувати можливі ризики та переваги фармакологічного лікування проти ризиків та переваг лікування не антидепресантами
  • регулярно спілкуватися з пацієнтами, особливо в перші кілька тижнів лікування
  • призначати з обережністю, спостерігати за активацію відомого або невідомого біполярного розладу та/або суїцидальних думок, інформувати батьків або опікунів о певних ризиках що б вони допомогали спостерігати за дитиною або підлітком
  • офіційно не схвалений, але попередні висновки припускають ефективність у дітей та підлітків з ОКР, соціальними фобіями або депресією

Вагітність

  • не рекомендований для застосування під час вагітності, особливо у перший триместр
  • епідеміологічні данні свідчать про підвищення ризику виникнення серцево-судинних дефектів (переважно вентрикулярних та артеріосептальних дефектів) у новонароджених від матерів що приймали пароксетин протягом третього триместу (абсолютний ризик не великий)
  • якщо переваги для матері виправдовують продовження лікування пароксетином, слід розважати між переключенням на інший препарат або припинення лікування пароксетином
  • Застосування пароксетину на пізніх термінах вагітності може бути пов’язано з високим ризиком неонатальних ускладнень, таких як респіраторний дистрес синдром
  • Під час пологів можливе збільшення кровотечний та транзиторна дратівливість або седація у новонародженого
  • Необхідно зважити ризики при лікуванні (перший триместр фетопатії, третій триместр пологи) для дитини проти ризиків не лікування (здоров’я матері, рекурентна депресія, материнська прив’язаність до дитини) для матері та дитини
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом вагітності
  • Застосування SSRI після 20 тижня вагітності може бути пов’язано з легеневою гіпертензією у новонароджених, хоча не доведено
  • Вплив SSRI на пізніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії
  • У новонароджених які піддавалися впливу SSRI та SNRI наприкінці третього триместру, розвивалися ускладнення які потребували тривалої госпіталізації, дихальної підтримки та годування через зонд; зазначені симптоми відповідають прямій токсичній дії SSRI та SNRI або можливим симптомам відміни препарату які включають респіраторний дистрес синдром, ціаноз, апное, судомні напади, зміна температури тіла, дефіцит харчування, блювання, гіпоглікемія, гіпотонія, гіпертонія, тремор, нервовість та дратівливість і постійний плач   

Годування груддю

  • Певна кількість препарату була знайдена у грудному молоці
  • Деяка кількість препарату може бути присутня в організми дитини яка вигодовується груддю від матері що приймає пароксетин
  • Якщо дитина стає дратівливою або сонливою, годування груддю або приймання препарату слід відмінити
  • Післяпологовий період пов'язаний з високим ризиком депресії, особливо у жінок які мають депресивний епізод в анамнезі, тому лікування може потребувати перегляду в кінці третого триместру, або одразу після народження дитини що запобігти поверненную депресії у післяпологовий період
  • Необхідно зважувати ризики та переваги лікування антидепресантами проти не лікування як для дитини так і для матері
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом перуду вигодовування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно корисний для

  • Пацієнтів з тривожними розладами та безсонням
  • Пацієнтів з змішаною тривогою та депресією

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з сонливістю
  • Алцгеймер/когнітивні порушення
  • Пацієнти з психомоторним уповілненям, апатією та астенією

Основні симптоми – мішені

  • Депресивний настрій
  • Тривога
  • Панічні розлади, уникаюча поведінка, підвищена збудливість, інтрузія, нав’язливі спогади
  • Порушення сну, особливо безсоння

Головне / Характерні особливості

  • Зазвичай, переважно для лікування тривожної депресії а також для великого депресивного розладу комор бідного с тривожними розладами
  • Симптоми відміни більш вірогідні ніж для інших SSRI (особливо акатізія, неспокій, шлуково-кишкові симптоми, запаморочення, шум у вухах, порушення чутливості, нудота, шлункові коліки)
  • Пригнічує власний метаболізм, слід враховувати при дозуванні
  • Пароксетин має слабку антихолінергічну дію що може підсилити швидке настання анксиолітичного та гіпнотичного ефекту, але також може викликати помірні антихолінергічні побічні реакції
  • Може викликати когнітивне та афективне «сплощення»
  • Може бути менш активуючим ніж інші SSRI
  • Пароксетин потужний інгібітор  CYP450 2D6
  • SSRI можуть бути менш ефективними у жінок старших 50 років, особливо якщо вони не приймають естроген
  • SSRI можуть використовуватись при нападах жару у жінок в перуод пре менопаузи
  • Деякі епізодичні повідомлення припускають більший приріст маси тіла і сексуальну дисфункцію, ніж деякі інші SSRI, але клінічне значення цього невідоме
  • При сексуальних дисфункціях бупропион, силденафіл, варденафіл або тадалафил або перейти на інший не SSRI препарат як бупропіон або міртазапін
  • Деякі пост клімактеричні жіночі депресії дають кращу відповідь на пароксетин плюс підсилений естрогеном, ніж тільки на одному пароксетині
  • Відсутність відповіді на пароксетин у похилому віці може свідчити про помірний когнітивний дефіцит або хворобу Альцгеймера
  • CR форма може покращити переносимість, особливо при нудоті
  • Може краще переноситись ніж інщі SSRI у пацієнтів з порушеннями сну, може зменшувати ці симптоми на початкових дозах

Джерела інформації:

  • http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781316618134c94.html.therapeutics&name=PAROXETINE&title=Therapeutics
  • Bourin M, Chue P, Guillon Y. Paroxetine: a review. CNS Drug Rev 2001;7:25–47.
  • Gibiino S, Serretti A. Paroxetine for the treatment of depression: a critical update. Expert Opin Pharmacother 2012;13(3):421–31.
  • Green B. Focus on paroxetine. Curr Med Res Opin 2003;19:13–21.
  • Wagstaff AJ, Cheer SM, Matheson AJ, Ormrod D, Goa KL. Paroxetine: an update of its use in psychiatric disorders in adults. Drugs 2002;62:655–703.
нагору