Вальпроат (VALPROATE)

Зміст

Клас:

  • Neuroscience-based Nomenclature: Глутамат (Glu); наразі не визначено
  • Антиконвульсант, стабілізатор настрою, профілактика мігрені, модулятор потенціал-залежних іонних каналів

Показання до застосування

    (виділеним текстом - схвалено FDA)
  • Гостра манія та змішані епізоди
  • Парціальні судомні напади, як ізольовані так і ассоційовані з іншими типами судомних нападів (монотерапія та підсилення)
  • Прості та комплексні абсанси (монотерапія та підсилення)
  • Різноманітні типи еквівалентів судомних нападів, включаючи абсанс (підсилення)
  • Профілактика мігрені
  • Підтримуюча терапія біполярного розладу
  • Біполярна депресія
  • Психози, шизофренія (підсилення терапії)

Механізм дії

  • Блокує потенціал-залежні натрієві канали, механізм невідомий
  • Підвищує концентрацію ГАМК у головному мозку, механізм невідомий

Коли починає діяти

  • У випадку гострої манії, ефект повинен з'явитись через кілька днів, залежно від форми препарату
  • Може потребувати від декількох тижнів до місяця, допоки оптимізується афект та стабілізується настрій
  • Також повинен зменшувати судомні напади та покращувати самопочуття у випадку мігрені протягом кількох тижнів

Якщо діє

  • Метою лікування є повна ремісія (манія, судоми, мігрень)
  • Продовжуйте лікування допоки всі симптоми не зникнуть, або допоки не досягнете видимого покращення; продовжуйте лікування на невизначений термін, допоки зберігається поліпшення
  • Продовжуйте терапію невизначений час щоб уникнути рецидиву манії, депресії, судомних нападів та нападів головного болю

Якщо не працює (для біполярного розладу)

  • багато пацієнтів мають часткову відповідь коли деякі симптоми покращуються, але інші залишаються, або то зменшуються то знову наростають без стабілізації настрою
  • деякі пацієнти можуть не відповідати на терапію, проявляти резистентність до терапії
  • розгляньте визначення рівня препарату у плазмі, підвищуйте дозу, перейдіть на інший препарат, або додайте відповідний препарат для підсилення
  • розгляньте можливість психотерапії
  • розгляньте можливість некомплаєнтності та проконсультуйте пацієнта
  • перейдить на інший стабілізатор настрою з меншою кількістю побічних дій
  • розгляньте вірогідність іншого діагнозу або коморбідного стану (соматичні захворювання, залежність від речовин)

Стратегії підсилення дії

  • Літій
  • Атипові антипсихотикі (особливо рисперидон, оланзапін, кветіапін, зіпразидон та арипіпразол)
  • Ламотріджин (з обережністю та половину дози у комбінації з вальпроатом, тому що вальпроат може подвоювати рівень ламотріджину)
  • Антидепресанти (з обережністю, тому що антидепресанти можуть дестабілізувати настрій у деяких пацієнтів, включаючи швидку інверсію фази або появу суїцидальних думок; в першу чергу розгляньте бупропіон; також SSRI, SNRI та інші, уникаючи трициклічних антидепресантів та ІМАО)

Додаткові обстеження

  • Перед початком лікування провести визначення кількості тромбоцитів та печінкові проби
  • Розглянути можливість визначення тесту коагуляції перед можливим хірургічним втручанням, або при наявності в анамнезі кровотечі
  • Протягом лікування, перші кілька місяців регулярно проводити печінкові проби та визначення кількості тромбоцитів; пізніше можна проводити 1-2 рази на рік
  • Визначення рівня препарату в плазмі може допомагати моніторингу ефективності, побічних дій та комплаєнсу
  • Оскільки вальпроат асоціюється зі збільшенням ваги, перед початком лікування зважте всіх пацієнтів та визначте чи пацієнти вже мають зайву вагу (ІМТ 25.0-29.9) чи ожиріння (ІМТ більше або дорівнює 30)
  • Перед тим як призначити препарат, який може викликати збільшення ваги або ожиріння, визначте чи має пацієнт стан предіабету (тест глюкози натще 100-125 mg/dL), діабет (тест глюкози натще >126 mg/dL), або дисліпідемію (підвищення загального рівня холестеролу, ліпопротеїни низької та високої щільності), лікуйте або направляйте на лікування таких пацієнтів, включаючи дієту, менеджмент маси тіла, фізичну активність, припинення паління та консультації у лікаря
  • Моніторинг ваги та індексу маси тіла протягом лікування
  • Якщо пацієнт який приймає препарат, набирає більше 5% початкової ваги, розгляньте вірогідність предіабету, діабету, дисліпідемії, та можливість переходу на інший препарат

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Побічні реакції зі сторони ЦНС теоретично спровоковані інтенсивною дією на потенціал-залежні натрієві іонні канали

Зважати на побічні реакції

  • Седація, тремор, запаморочення, атаксія, астенія, головний біль
  • Біль у животі, нудота, блювання, діарея, зниження апетиту, закрепи, диспепсія, збільшення ваги
  • Алопеція (нетипово)
  • Полікістоз яєчників (контроверсійно)
  • Гіперандрогенізм, гіперінсулінемія (контроверсійно)
  • Зниження щільності кісткових мінералів (контроверісйно)

Побічні реакції загрозливі для життя

  • Рідко, гепатотоксичнічть з печінковою недостатністю, інколи гостра та фатальна, зокрема у дітей молодше 2-х років
  • Рідко, панкреатит, може бути, фатальний
  • Рідко, активація суїцидальних думок та поведінки

Збільшення ваги

  • Часто
  • Може бути істотним
  • Може спровокувати проблеми зі здоров’ям

Седація

  • Проблематична
  • З високою частотою, та може бути вираженою
  • Деякі пацієнти можуть погано переносити
  • Може проходити через деякий час
  • Може з'явитись знову після підвищення дози та зникнути через деякий час

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Чекати
  • Чекати
  • Призначати ввечорі, щоб зменшити седацію вдень
  • Знизити дозу
  • Перейти на інший препарат

Препарати аугментації побічних реакцій

  • Пропаналол 20-30 мг 2-3 рази на день може зменшувати тремор
  • Мультивітаміни підкріплені цинком та селеном, щоб зменшити алопецію
  • Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені іншими препаратами

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • Манія: 1200 – 1500 мг/д.
  • Мігрень: 500 – 1000 мг/д.
  • Епілепсія: 10 – 60 мг/кг на день

Лікарські форми

  • Таблетки [відтермінованого вивільнення, як дівальпроекс натрію (депакот) 125 мг, 250 мг, 500 мг]
  • Таблетки [уповільненого вивільнення, як дівальпроекс натрію (депакот ER)] 250 мг, 500 мг
  • Капсули sprinkle (мультифункціональні)  [дивальпроекс натрію (Depakote Sprinkle)] 125 мг
  • Капсули [вальпроєва кислота (Депакин)] 250 мг
  • Капсули [відтермінованого вивільнення, вальпроєва кислота (Stavzor)] 125 мг, 250 мг, 500 мг
  • Ін’єкції [натрію вальпроат (Депакін)] 100 мг/мл (5 мл)
  • Сироп [натрію вальпроат (Депакін)] 250 мг/5 мл

Як призначати

  • Зазвичай початкова доза для манії або епілепсії 15 мг/кг поділена на два роздільних прийоми (раз на день для ER форми)
  • Гостра манія (дорослі): початкова 1000 мг на день; підвищувати дозу швидко; максимальна доза 60 мг/кг на день
  • Для менш вираженої манії, може бути призначено 250-500 мг в перший день, в подальшому титрувати, зважаючи на переносимість
  • Мігрень (дорослі): початкова 500 мг/д; максимальна рекомендована доза 1000 мг/д
  • Епілепсія (дорослі): початкова 10-15 мг/кг на день; підвищувати на 5-10 мг/кг на тиждень; максимальна загальна доза 60 мг/кг на день

Поради щодо призначень

  • Навантаження 20-30 мг/кг на день в оральній формі, може скоротити настання терапевтичної дії до 5 днів або менше та може бути особливо корисним у лікуванні гострої манії в умовах стаціонару
  • Зважаючи на період напіввиведення вальпроата з негайним вивільненням (наприклад, Depakene, Depakote), дозування двічі на добу скоріш за все є найоптимальним
  • Вальпроат сповільненого вивільнення може призначатись раз на день
  • Однак, біодоступність вальпроату уповільненого вивільнення еквівалентна тільки 80% вальпроату негайного вивільнення, рівень препарату в плазмі нижчий на 10-20% від вальпроату негайного вивільнення
  • Таким чином, доза вальпроату уповільненого вивільнення повинна бути вища приблизно на 8-20% коли пацієнти переводяться з препарату негайного вивільнення
  • Депакоте (дівальпроекс натрію) препарат вкритий кишково-розчиною оболонкою, та містить в собі вальпроєву кислоту та вальпроат натрію
  • Дівальпроекс негайного вивільнення зменшує шлунково-кишкові побічні реакції у порівнянні з типовим вальпроатом
  • Дівальпроекс негайного вивільнення зменшує шлунково-кишкові побічні реакції та має менш виражені прояви алопеції у порівнянні з типовим вальпроатом
  • Амід вальпроєвої кислоти доступний в Європі [вальпромід (Депамід)]
  • Рівень препарату в плазмі більший за 45 μg/mL може бути необхідний, як для протисудомної дії так і при лікуванні манії
  • Рівень у плазмі крові вище за 100 μg/mL зазвичай добре переноситься
  • Рівень у плазмі понад 125 μg/mL може бути необхідний для деяких пацієнтів у гострій манії
  • Дози для досягнення терапевтичного рівня у плазмі досить широкий, часто між 750 – 3000 мг/д.

Передозування

  • Є повідомлення про смертельні випадки; кома, занепокоєння, галюцинації, седація, серцева блокада

Довготермінове використання

  • Необхідний регулярний моніторинг печінкових функцій та кількості тромбоцитів

Формування залежності

  • Ні

Як припинити лікування

  • Поступово, може бути необхідним коригування дози інших призначених препаратів разом з відміною вальпроата
  • Швидка відміна підвищує ризик рецидиву біполярного розладу
  • Симптоми відміни зазвичай не відмічаються

Фармакокінетика

  • Період напіввиведення 9-16 годин
  • Метаболізуєтся переважно печінкою, приблизно 25% залежить від системи CYP450 (CYP450 2C9 та 2C19)
  • Прийом їжі не впливає на абсорбцію

Взаємодія з іншими препаратами

  • Доза ламотриджину у поєднанні з вальпроатом, повинна бути зменшена на 50%, оскільки вальпроат інгібує метаболізм ламотриджину та підвищує рівень ламотриджину в плазмі, що підвищує ризик виникнення висипань
  • карбамазепін, фенітоін, етосуксімід, фенобарбітал, ріфампіцин може знизити рівень вальпроату у плазмі
  • аспірин може інгібувати метаболізм вальпроату та підвищувати рівень вальпроату в плазмі
  • рівень вальпроату в плазмі також може підвищити фелбамат, хлорпромазін, флуоксетин, флувоксамін, топірамат, циметідін, еритроміцин та ібупрофен
  • вальпроат інгібує метаболізм етосукциміду, фенобарбіталу та фенітоіну, таким чином підвищуючи їх рівень у плазмі
  • не встановлено фармакокінетичної взаємодії вальпроату з літієм та атиповими антипсихотиками
  • застосування вальпроату з клоназепамом може викликати абсанси
  • є повідомлення про випадки гипераммонімії з та без енцефалопатії у пацієнтів які приймають вальпроат з топіраматом, хоча це не пов’язано з фармакокінетичною взаємодією; у пацієнтів у яких розвивається незрозуміла сонливість, блювання або зміна психічного статусу, слід визначити рівень аміаку

Інші застереження

  • Будьте обережні при появі симптомів гепатотоксичності, які потребують негайної уваги: нездужання, слабкість, млявість, набряк обличчя, анорексія, блювота, пожовтіння шкіри та очей
  • Будьте обережні при появі симптомів панкреатиту, які потребують негайної уваги: біль у животі, нудота, блювота, анорексія
  • Сомнолентність може бути більш поширеною серед людей похилого віку та може бути пов'язана з зневодненням, зниженням споживання їжі та зниженням маси тіла, що вимагає більш повільного збільшення доз, зниження дози та моніторингу споживання рідини та їжі
  • Застосування у пацієнтів з тромбоцитопенією не рекомендоване; пацієнти повинні повідомляти про наявність синців та кровотеч
  • Оцінювання розладів циклу сечовини, оскільки гіперамонемічна енцефалопатія, іноді летальна, пов'язана з призначенням вальпроату при таких незвичайних розладах; розлади циклу сечовини, такі як дефіцит орнітину транскарбамілази, пов'язані з нез'ясованою енцефалопатією, розумовою відсталістю, підвищеним вмістом аміаку в плазмі крові, циклічною блювотою та млявістю
  • Інформуйте пацієнтів та їх близьких про можливі побічні реакції, а також можливість активації суїцидальних думок, та рекомендуйте їх інформувати про появу побічних симптомів

Протипоказання

  • Якщо пацієнт має панкреатит
  • Якщо пацієнт має гостру ниркову недостатність
  • Якщо пацієнт має розлади циклу сечовини
  • Якщо доведена алергія на вальпроєву кислоту, вальпроат або дівальпроекс

Особливості застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Корегування дози не є необхідним

Печінкова недостатність

  • Протипоказано

Серцева недостатність

  • Корегування дози не є необхідним

Пацієнти похилого віку

  • Зменшити початкову дозу та повільно титрувати; доза зазвичай менша ніж для здорових дорослих
  • Седація у людей похилого віку може бути більш поширеною і пов'язана із зневодненням, зниженням споживання їжі та вагою
  • Контроль прийому рідини та харчування
  • У 1 з 3 пацієнтів похилого віку які отримують довготермінову підтримуючу терапію вальпроатом, може розвинутись тромбоцитопенія

Діти та підлітки

  • Не рекомендований для призначення дітям молодше 10 років при лікування біполярного розладу. Тільки у випадку коли всі інші варіанти були розглянуті
  • Діти молодше 2-х років мають високий ризик гепатотоксичності, оскільки вони мають суттєво меншу можливість для виведення вальпроату у порівнянні зі старшими дітьми та підлітками
  • Необхідний вкрай уважний медичний нагляд

Вагітність

  • Застосування протягом першого триместру може підвищувати ризик дефектів розвитку нервової трубки
  • Виявлено випадки затримки розвитку при відсутності тератогенності, пов'язаної з експозицією плоду
  • Підвищує ризик низьких показників когнітивних тестів у дітей чиї матері які вживали вальпроат протягом вагітності
  • Застосування у жінок з дітородним потенціалом, вимагає ретельного зважування переваг для матері над ризиками для плоду
  • Якщо продовжено лікування препаратом, необхідно спостерігати за параметрами згортання крові та проводити тести для виявлення вроджених вад
  • Якщо продовжено лікування препаратом, призначайте 1 мг на день фолієвої кислоти на ранній строках вагітності, щоб знизити ризик дефектів нервової трубки
  • Якщо продовжено лікування препаратом, розгляньте призначення вітаміну К, протягом останніх 6 тижнів вагітності, щоб зменшити ризик кровотеч
  • Поступово знижуйте дозу у разі відміни препарату
  • Судоми, навіть помірні судоми, можуть спричинити ушкодження плоду
  • Для пацієнтів з біполярним розладом, вальпроат повинен бути припинений до очікуваної вагітності
  • Рецидив біполярного розладу під час вагітності може бути досить руйнівним
  • Для біполярних пацієнтів, з огляду на ризик рецидиву у післяпологовий період, лікування стабілізатором настрою, таким як вальпроат, зазвичай слід відновити негайно після пологів, якщо пацієнт не лікується під час вагітності
  • Атипові антипсихотики можуть бути більш прийнятними у порівнянні з літієм або антиконвульсантами, такими як вальпроат, якщо лікування біполярного розладу є необхідним під час вагітності
  • Симптоми біполярного розладу можуть повертатися або погіршуватися протягом вагітності, деякі форми лікування можуть бути необхідними

Годування груддю

  • Деякі ліки присутні у грудному молоці матері
  • Взагалі вальпроат вважається безпечним при годуванні груддю
  • Якщо прийом препарату продовжується у період годування груддю, необхідно обстежувати дитину на появу можливих небажаних ефектів
  • Якщо новонароджений демонструє прояви дратівливості або седацію, препарат потрібно відмінити
  • У післяпологовому періоді може статись рецидив біполярного розладу, особливо якщо були в анамнезі післяпологові епізоди депресії або психозів
  • Частота рецидивів може бути меншою у жінок, які отримують профілактичне лікування
  • Атипові антипсихотики та антиконвульсанти такі як вальпроат можуть бути безпечнішими ніж літій протягом післяпологового періоду та при годуванні груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Маніакальна фаза біполярного розладу
  • Ефективний у комбінації з літієм та/ або атиповими антипсихотиками
  • Пацієнти для яких бажаний терапевтичний контроль препаратів

Потенційно не підходить

  • Депресивна фаза біполярного розладу
  • Пацієнти якім бажано уникати седації та збільшення ваги
  • множинна взаємодія ліків
  • множинний ризик побічних реакцій
  • вагітні

Основні симптоми мішені

  • нестабільний настрій
  • напади мігрені
  • судомні парціальні, комплексні напади

Головне / Характерні особливості

  • Вальпроат є першою лінією вибору для пацієнтів зі змішаними станами біполярного розладу або для пацієнтів зі швидкою зміною фаз
  • Більш ефективний у лікуванні епізодів манії ніж депресивних епізодів
  • Може бути більш ефективний при запобіганні рецидиву епізоду манії ніж депресії
  • Тільки третина пацієнтів з біполярним розладом відчувають істотне полегшення при монотерапії, більшість пацієнтів потребує комплексного підходу у лікуванні
  • Застосовується у комбінації з атиповими антипсихотиками або літієм при гострій манії
  • Може застосовуватись для лікування біполярного розладу у комбінації з ламотриджином, але доза ламотриджину повинна бути зменшена на половину при застосуванні у комбінації з вальпроатом
  • Комбінації вальпроату з іншими антиконвульсантами, крім ламотриджину, можуть бути коштовними, малоефективними та нераціональними
  • Може застосовуватись як додатковий препарат до атипових антипсихотиків для швидкого початку дії при шизофренії
  • Застосовується для лікування агресії, ажитації та імпульсивності не тільки при біполярному розладі та шизофренії, але також для багатьох інших розладів, включаючи деменцію, розлади особистості та ушкодження мозку
  • Пацієнти з гострою манією мають схильність переносити краще препарат та його побічні реакції ніж пацієнти з гіпоманією та депресією
  • Мультивітаміни з цинком та селеном можуть допомогти зменшити алопецію
  • Зв'язок вальпроату з полікістозом яєчників є контроверсійним і може бути пов'язаний зі збільшенням ваги, ожирінням або епілепсією
  • Тим не менш, необхідно бути обережним при призначенні вальпроату жінкам дітородного віку, особливо дівчатам - підліткам при біполярному розладі, та відстежувати вагу, ендокринний статус, а також функції та розміри яєчників
  • Сексуально активних жінок дітородного віку слід інформувати про ризики для плоду
  • зв'язок вальпроата зі зниженою щільністю кісток є суперечливим і може бути пов'язаним з рівнем активності, впливом сонячного світла та епілепсією. Цього можна запобігти додаванням вітаміну D 2 000 МО / день і кальцію 600-1000 мг / добу
  • нові капсули вальпроєвої кислоти відтермінованого вивільнення (Ставізор) можуть бути зручнішими для ковтання ніж інші форми
  • попередник вальпроєвої кислоти, вальпромід, доступний у декількох країнах Європи
  • Хоч вальпромід миттєво трансформується у вальпроєву кислоту, він має декілька унікальних фармакологічних властивостей які здатні впливати на взаємодію ліків
  • А саме, вальпромід потужний інгібітор печінкової мікросомальної епоксідгідролази і таким чином суттєво підвищує рівень карбамазепін-10,11-епоксід (активний метаболіт карбамазепіну)

Джерела інформації:

  • http://stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781316618134c20.html.therapeutics&name=CARBAMAZEPINE&title=Therapeutics
  • Bowden CL. Valproate. Bipolar Disorders 2003;5:189–202.
  • Gill D, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD009183.
  • Landy SH, McGinnis J. Divalproex sodium – review of prophylactic migraine efficacy, safety and dosage, with recommendations. Tenn Med 1999;92:135–6.
  • Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD003196.
  • Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Tacchi MJ, Taylor D. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2007;9(6):551–60.
нагору