Венлафаксин (VENLAFAXINE)

Зміст

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: інгібітор зворотного захоплення cеротоніну та норадреналіну (SN-RI, ІЗЗСН)
  • SNRI (подвійний інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну); часто класифікується як антидепресант, але є не тільки антидепресивним засобом

Показання для застосування

(Виділеним шрифтом - показання ухвалені FDA)

  • Депресія
  • Генералізований тривожний розлад (GAD)
  • Соціальний тривожний розлад (соціальна фобія)
  • Панічний розлад
  • Посттравматичний стресовий розлад (ПТСР)
  • Передменструальний дисфоричний розлад (PMDD)

Механізм дії

  • Збільшує концентрацію нейротрансмітерів: серотоніну, норадреналіну (син. норепінефрин) і дофаміну
  • блокує помпу зворотного захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер), за рахунок чого, імовірно, підсилюється серотонінергічна нейротрансмісія
  • блокує помпу зворотного захоплення норадреналіну (норадреналіновий транспортер), за рахунок чого, імовірно, підсилюється норадренергічна нейротрансмісія
  • Імовірно, десенсибілізує обидва серотонінових 1А рецептори (прим. пресинаптичні та постсинаптичні) рецептори та бета-адренергічні рецептори
  • Оскільки дофамін інактивується шляхом зворотного захоплення норадреналіну у фронтальній корі, за рахунок чого, в значній мірі не вистачає транспортерів для дофаміну, венлафаксин може підсилити дофамінову нейротрансмісію в цій частині мозку
  • Слабкий інгібітор помпи зворотного захоплення дофаміну (транспортеру дофаміну), може підсилювати дофамінергічну нейротрансмісію

Механізм дії

Коли починає діяти

  • Початок терапевтичної дії зазвичай відтермінований, затримується на 2-4 тижні
  • Якщо не працює протягом 6-8 тижнів, для депресії може знадобитися збільшити дозу або лікування взагалі може виявитися неефективним
  • Навпаки, для генералізованої тривоги, початок відповіді і поліпшення ремісії можуть відбутися через 8 тижнів, а також до 6 місяців після початку лікування венлафаксином
  • Може продовжувати діяти протягом багатьох років запобігаючи рецидивуванню симптомів

Якщо діє

  • Метою лікування є повна редукція симптомів розладу, а також запобігання майбутнім рецидивам
  • Лікування зазвичай сприяє зменшенню або, навіть, усуває симптоми, але не виліковує, оскільки симптоми можуть відновитися після закінчення прийому препарату
  • Продовжуйте лікування поки всі симптоми не зникнуть (ремісія), особливо при депресії, та при можливості, при тривожних розладах
  • Після зникнення симптомів продовжуйте лікування на протязі 1 року для першого епізоду депресії
  • Для другого та наступного епізодів депресії, лікування може продовжуватися на невизначений термін часу
  • Використання при тривожних розладах також може бути продовжено на невизначений термін часу

Якщо не працює

  • Багато пацієнтів мають лише часткову відповідь, коли деякі симптоми поліпшуються але інші зберігаються (особливо безсоння, втома, і зосередження на проблемних переживаннях)
  • Інші пацієнти можуть не відповідати на лікування, іноді ці випадки називають резистентними до лікування або рефрактерними
  • Стан деяких пацієнтів, які мали початкову відповідь, може погіршуватись знову, навіть якщо вони продовжують лікування, це явище іноді називають "випаданням" («poop-out»)
  • Розгляньте можливість збільшення дози, перехід на інший препарат або додавання відповідного препарату для аугментації
  • Розгляньте можливість використання психотерапії
  • Розгляньте можливість ще одного діагнозу або супутнього стану (наприклад, інша хвороба, зловживання психоактивними речовинами, тощо)
  • Деякі пацієнти можуть демонструвати очевидну відсутність послідовної ефективності лікування за рахунок активації латентного або основного біполярного розладу, і потребувати припинення прийому антидепресанту та перехід на стабілізатор настрою

Найкращі стратегії аугментації терапії

  • Міртазапін (в комбінації з венлаксином іноді називають «Каліфорнійське ракетне паливо»; потенційно потужна подвійна серотонінергічна та норадренергічна комбінація, але потрібно уважно спостерігати за можливістю активації біполярного розладу та суїцидальних ідей)
  • бупропіон, ребоксетин, нортриптилін, дезипрамін, мапротилін, атомоксетин (всі потенційно потужні підсилювачі норадренергічної дії, але потрібно уважно спостерігати за можливістю активації біполярного розладу та суїцидальних ідей)
  • Модафініл, особливо при втомі, сонливості, і відсутності концентрації уваги
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотики для біполярної депресії, психотичної депресії або резистентної депресії
  • Бензодіазепіни
  • Якщо всі інші не дають ефекту при тривожних розладах, розгляньте габапентин або тіагабін
  • Гіпнотики або тразодон при безсонні
  • Класично, літій, буспірон або тиреоїдні гормони
  • Перевірте артеріальний тиск перед початком лікування і регулярно під час лікування

Додаткові обстеження

  • Перевірте артеріальний тиск перед початком лікування і регулярно під час лікування

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично через збільшення серотоніну і концентрації норадреналіну на рецепторах в частинах мозку і інших органах, крім тих, де препарат викликає терапевтичну дію (наприклад, небажана дія серотоніну в центрах сну викликає безсоння, небажана дія норадреналіну на вивільнення ацетилхоліну заподіює закреп і сухість у роті, тощо)
  • Більшість побічних ефектів виникає негайно на початку прийому, але часто зникають згодом

Звертати увагу на побічні реакції

  • Більшість побічних ефектів підсилюється з підвищенням дози, принаймні тимчасово
  • Головний біль, нервозність, безсоння, седація
  • Нудота, діарея, зниження апетиту
  • Сексуальна дисфункція (абнормальна еякуляція / оргазм, імпотенція)
  • Астенія, пітливість
  • SIADH (синдром невідповідної секреції антидиуретичного гормону)
  • Гіпонатріємія
  • Дозозалежне підвищення артеріального тиску

Побічні реакції, загрозливі для життя

  • Рідко судоми
  • Рідко індукція гіпоманії
  • Рідко активація суїцидальних ідей та поведінки (суїцидальність) (короткострокові дослідження не показали збільшення ризику суїцидальності при прийомі антидепресантів у порівнянні до плацебо у віці після 24 років)

Збільшення ваги

  • Є повідомлення, але не очікується
  • Можлива втрата ваги, особливо короткочасна

Седація

  • Виникає дуже рідко
  • Може спостерігатися активація у деяких пацієнтів

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати
  • Чекати
  • Чекати
  • Знизити дозу
  • Протягом кількох тижнів переключитись на інший препарат або додати інші ліки

Кращі агенти для корекції побічних ефектів

  • Зазвичай приорітетно спробувати монотерапію за допомогою іншого антидепресанту до вживання стратегій корекції побічних ефектів додатковими препаратами
  • Тразодон або гіпнотик при безсонні
  • Бупропіон , силденафіл , варденафіл, або тадалафіл при сексуальній дисфункції
  • Бензодіазепіни при нервовості та тривозі особливо на початку лікування і особливо для тривожних пацієнтів
  • Міртазапін при безсонні, збудженні і шлунково-кишкових побічних ефектах
  • Багато побічних ефектів залежать від дози (тобто вони збільшуються в міру підвищення дози, або вони відновлюються доки не відновиться толерантність)
  • Багато побічних ефектів залежать від часу (тобто вони починаються відразу після дозування і при кожному збільшенні дози, але зникають через час)
  • Активація та ажитація можуть відображати індукцію біполярного стану, особливо змішаний дисфоричний біполярний стан II типу іноді пов'язаний з суїцидальними думками, і вимагають додавання літію, стабілізатору настрою або атипового антипсихотика та / або припинення прийому венлафаксину

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • Депресія: 75-225 мг / на добу, один раз на день (форма пролонгованого вивільнення) або розділений на 2-3 дози (форма негайного вивільнення)
  • Генералізований тривожний розлад: 150-225 мг / добу

Лікарські форми

  • Капсула (пролонгованого вивільнення) 37,5 мг; 75 мг, 150 мг
  • Таблетка (пролонгованого вивільнення) 37,5 мг, 75 мг, 150 мг, 225 мг
  • Таблетка (негайного вивільнення) 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг

Як призначати

  • Початкова доза 37,5 мг один раз на добу (пролонгованого вивільнення) або 25-50 мг поділяють на 2-3 дози (негайного вивільнення) на тиждень, якщо добре переноситься; збільшити щоденну дозу зазвичай не швидше, ніж на 75 мг кожні 4 дні до досягнення бажаного ефекту; максимальна доза загалом 375 мг / добу
  • Зазвичай спробуйте дозу 75 мг на кілька тижнів до збільшення на додаткові 75 мг

Поради щодо призначення

  • У всіх дозах, міцний інгібітор зворотного захоплення серотоніну
  • Переважно 75-225 мг / добу діє як серотонінергічний агент у деяких пацієнтів і як подвійний серотонінергічний і норадренергічний - у інших пацієнтів
  • 225-375 мг / добу діє як подвійний серотонінергічний і норадренергічний агент у більшості пацієнтів
    • ✽ Таким чином, при відсутності відповіді на низьких дозах слід випробувати більші дози, щоб бути впевненими що переваги подвійної дії SNRI були використані
    • При дуже високих дозах (наприклад, > 375 мг / добу) у деяких пацієнтів може відмічатися блокада зворотного захоплення дофаміну
    • Відомі випадки підвищення дози до 600 мг / добу
    • Венлафаксин має активний метаболіт O- десметилвенлафаксин (ОДВ), який утворюється в результаті роботи CYP450 2D6. Таким чином, інгібіція CYP450 2D6 знижує формування ОДВ, але клінічне значення цього ще не визначене
      • *Розгляньте визначення рівня ОДВ в плазмі крові у пацієнтів які не відповідають на лікування і тих хто переносить високі дози, і якщо рівень у плазми низький, може призначатись доза вище 375 мг / добу з використанням моніторингу
      • Не ламати і не жувати капсули венлафаксину XR, оскільки це негативно впливає на властивості контрольованого вивільнення
      • Для пацієнтів з проблемним припиненням використання венлафаксину, дозування можна знижувати протягом багатьох місяців (тобто зменшувати дозу на 1% кожні 3 дні шляхом подрібнення таблетки та розчинення в 100 мл фруктового соку, і потім відбирати 1 мл та випивати залишок; через 3-7 днів відбирають 2 мл, і так далі). Це і форма дуже повільного зменшення дози і форма поведінкової десенсибілізації (не для XR форм препарату)
      • Для деяких пацієнтів з з проблемним припиненням використання венлафаксину, може бути корисним додавання СІЗЗС з тривалим напіврозпадом, особливо флуоксетину, спочатку знижується доза венлафаксину, а потім флуоксетину
      • Обов'язково розрізняйте повторну появу симптомів, що потребують відновлення лікування та симптоми відміни препарату

Передозування

  • може бути смертельним; може не викликати симптомів; можливі симптоми включають седацію, судоми, прискорене серцебиття
  • Дані індексу фатальної токсичності Великобританії припускають більш високий рівень смертності від передозування венлафаксином, ніж від СІЗЗС
  • Невідомо чи це пов'язано з відмінностями у пацієнтів які отримують венлафаксин або з потенційною серцево-судинною токсичністю венлафаксину

Довготермінове використання

  • Регулярно контролюйте артеріальний тиск, особливо при дозах > 225 мг / добу

Формування звикання та залежності

  • Немає

Як припинити

  • Поступово знижувати дозу, щоб уникнути ефектів відміни (запаморочення, нудоти, спазмів шлунку, пітливості, відчуття поколювання, дизестезії)
  • Багато пацієнтів переносять 50% зниження дози за 3 дні, потім на 50% менше - 3 дні, потім припинення
  • Якщо симптоми відміни виникають під час припинення слід збільшити дозу для зупинки симптомів, а потім відновити зниження дози, тільки повільніше

* Ефекти відміни можуть бути більш поширеними або серйознішими з венлафаксином, ніж з деякими іншими антидепресантами

Фармакокінетика

  • Венлафаксин має період напіврозпаду 3-7 годин
  • Активний метаболіт венлафаксину має період напіврозпаду 9-13 годин
  • Харчування не впливає на всмоктування
  • Трамадол підвищує ризик судомних нападів у пацієнтів які приймають антидепресанти
  • Може викликати фатальний "серотоніновий синдром" коли поєднується з іMAO, тому не використовуйте з іMAO, або протягом щонайменше 14 днів після призупинення прийому іМАО
  • Не починайте іMAO протягом щонайменше 5 періодів напіввиведення (5-7 днів для більшості ліків) після припинення венлафаксину
  • Можливий підвищений ризик кровотечі, особливо в поєднанні з антикоагулянтами (наприклад, варфарином, НПЗП)
  • Використання з циметидином може знизити кліренс венлафаксину і підвищити рівнень венлафаксину
  • Може теоретично заважати знеболюючій дії кодеїну або іншим триптанам
  • Має мало відомих несприятливих лікарських взаємодій

Взаємодія ліків

Інші важливі застереження

  • Використовуйте з обережністю у пацієнтів з судомами в анамнезі
  • Використовуйте з обережністю у пацієнтів із захворюваннями серця
  • Використовуйте з обережністю у пацієнтів з біполярним розладом, особливо якщо не використовується супутній стабілізатор настрою
  • При лікуванні дітей обережно зважте ризики та переваги від фармакологічного лікування проти ризиків та переваг відмови від терапії антидепресантами і обов'язково задокументуйте це у картці пацієнта
  • Попереджайте пацієнтів та їх опікунів про можливість активації побічних ефектів і порадьте їм повідомляти про такі симптоми негайно
  • Моніторити пацієнтів з приводу активації суїцидальних думок, особливо дітей та підлітків

Не призначати

  • Якщо пацієнт має неконтрольовану закритокутову глаукому
  • Якщо пацієнт приймає іMAO
  • Якщо існує доведена алергія на венлафаксин

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Зниження дози на 25-50%
  • Хворим на діаліз не слід приймати наступну дозу до завершення діалізу

Печінкова недостатність

  • зниження дози на 50%

Серцева недостатністіь

  • Препарат слід застосовувати з обережністю
  • Гіпертензію слід контролювати до початку використання венлафаксину і доцільно регулярно контролювати під час лікування
  • Венлафаксин має дозозалежну дію на підвищення кров'яного тиску
  • Венлафаксин протипоказаний пацієнтам з серцевою недостатністю у Великобританії
  • Венлафаксин може блокувати іонні канали серця in vitro
  • Венлафаксин погіршує (тобто зменшує) варіабельність пульсу при депресії, можливо, це обумовлено пригніченням зворотного захоплення норадреналіну

Літні люди

  • Деякі пацієнти можуть переносити менші дози краще
  • Ризик SIADH з СІЗЗС вище у літніх людей
  • Зниження ризику суїцидальності з антидепресанти відповідає плацебо у людей віком 65 років і старше

Діти та підлітки

  • Обережно зважте ризики та переваги від використання антидепресантів проти ризиків та переваг відмови від антидепресантів і обов'язково задокументуйте це в картці пацієнта
  • Проводити моніторинг пацієнтів регулярно, особливо під час перших декількох тижнів лікування
  • Використовуйте з обережністю, спостерігаючи за активацією відомих або невідомих біполярних розладів та / або думок про самогубство, та інформуйте батьків або інших про ці ризики, щоб вони могли допомогти спостерігати за дітьми чи підлітками
  • Спеціально не затверджений, але попередні дані вказують на те, що венлафаксин ефективний у дітей та підлітків з депресією,тривожними розлади та СДУГ (ADHD)

Вагітність

  • Контрольовані дослідження не проводилися у вагітних жінок
  • Загалом не рекомендується використовувати під час вагітності, особливо під час першого триместру
  • Тим не менше, безперервне лікування протягом вагітності може бути необхідним і не було доведено що венлафаксин шкідливий для плоду
  • Необхідно зважити ризики лікування (перший триместр розвитку плоду, третій триместр, пологи) для дитини проти ризиків відсутності лікування (рецидив депресії, здоров'я матері, вигодовування) для матері та дитини
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час вагітності
  • У новонароджених, які піддаються впливу СІЗЗС або ІЗЗСН в кінці третього триместру можуть розвинутися ускладнення, що вимагають тривалої госпіталізації, підтримки функції дихання, і годування через зонд; не відомо чи зареєстровані симптоми узгоджуються з прямим токсичним ефектом СІЗЗС або ІЗЗСН або, можливо, синдромом відміни, і включають респіраторний дистрес, ціаноз, апное, судоми, нестабільність температури, утруднення годування, блювоту, гіпоглікемію, гіпотонію, гіпертонію, гіперрефлексію, тремор, нервозність, дратівливість і постійний плач

Годування груддю

  • Деякі препарати знаходять в материнському грудному молоці
  • Незначна кількість може бути присутня у грудному молоці, жінок які знаходяться на венлафаксині
  • Якщо дитина стає дратівливою або відмічається седація, може знадобитися припинення грудного вигодовування або прийому препарату
  • Безпосередній післяпологовий період - час високого ризику виникнення депресії, особливо у жінок які мали попередні депресивні епізоди,тому використання препарату, можливо, доведеться відновити в кінці третього триместру або трохи пізніше пологів, щоб запобігти загостренню депресії протягом післяпологового періоду
  • Необхідно зважити користь грудного вигодовування з ризиками та перевагами прийому антидепресанта проти відмови від терапії для обох мати та немовля
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування під час годування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Пацієнти із загальмованою депресією
  • Пацієнти з атиповою депресією
  • Пацієнти з коморбідною тривожністю
  • Пацієнти з депресією можуть мати більш високу вірогідність ремісії на ІЗЗСН, ніж на СІЗЗС
  • Депресивні пацієнти з соматичними симптомами, втомою та болем
  • Пацієнти, які не реагують або не відповідають на лікування СІЗЗС

Потенційно не підходить

  • Пацієнти чутливі до нудоти
  • Пацієнти з межовою або неконтрольованою гіпертензією
  • Пацієнти з захворюваннями серця

Основні симптоми-мішені

  • Пригнічений настрій
  • Енергія, мотивація та інтерес
  • Порушення сну
  • Тривога

Головні тези

  • Може бути ефективним у пацієнтів, які не відповідають на СІЗЗС, і може бути одним з основних методів лікування резистентної депресії

* Можливо використовувати в комбінації з іншими антидепресантами для лікування рефрактерних випадків

  • Формула XR покращує переносимість, зменшує нудоту, і потребує лише одного прийому на день
  • Може бути ефективним при широкому спектрі тривожних розладів
  • Може бути ефективним у дорослих з СДУГ
  • Ефекти венлафаксину не вивчалися при стресогенному нетриманні сечі

* Має більшу потенцію блокади зворотного захоплення серотоніну, ніж норадреналіну, але це поки що має незрозумілі клінічні ознаки які розглядають як відмінність від інших ІЗЗСН

✽ В дослідженнях in vitro є тенденція недооцінювати потенцію in vivo для блокади зворотного захоплення, так як вони не впливають на наявність високих концентрацій активного метаболіту, великих пероральних доз, або слабкого зв'язування з білками, які можуть підвищувати рівень функціональності препарату на сайтах рецепторів

  • Діапазон ефективних доз є широким (тобто 75-375 мг у багатьох складних випадках і вище, до 600 мг і більше в окремих випадках)

* Попередні дослідження при невропатичному болі і фіброміалгії свідчать про потенційну ефективність венлафаксину

  • Ефективність та побічні ефекти (зокрема, нудота і підвищений артеріальний тиск) є дозозалежними
  • Артеріальний тиск рідко збільшується на фоні прийому XR препарат у дозах до 225 мг
  • Більше повідомлень про симптоми відміни, ніж для деяких інших антидепресантів
  • Може бути дієвим засобом при припливах жару під час перименопаузального періоду
  • Може бути пов'язаним з більш високими показниками ремісії при депресії, ніж СІЗЗС

* Недавні дослідження які були проведені у Великобританії свідчать про більш високий рівень смертності від передозування венлафаксином, ніж СІЗЗС, і через його потенціальний вплив на серцеву функцію, венлафаксин може призначатись в Великобританії тільки лікарем і протипоказаний пацієнтам з хворобами серця

  • Дані щодо передозування наведені з індексу досліджень фатальної токсичності, які не враховують характеристик пацієнта або використання лінії вибору першої або другої
  • Токсичність венлафаксину при передозуванні менша ніж у TЦA

Використані джерела

  1. http://stahlonline.cambridge.org/
  2. Buckley NA , McManus PR . Fatal toxicity of serotonergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data . BMJ 2002 ; 325 : 1332 –3.
  3. Cheeta S , Schifano F , Oyefeso A , Webb L , Ghodse AH . Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998–2000 . Br J Psychiatry 2004 ; 184 : 41 –7.
  4. Davidson J , Watkins L , Owens M , et al. Effects of paroxetine and venlafaxine XR on heart rate variability in depression . J Clin Psychopharmacol 2005 ; 25 : 480 –4.
  5. Hackett D . Venlafaxine XR in the treatment of anxiety . Acta Psychiatrica Scand 2000 ; 406 (Suppl): S30 –5.
  6. Sheehan DV . Attaining remission in generalized anxiety disorder: venlafaxine extended-release comparative data . J Clin Psychiatry 2001 ; 62 (Suppl 19): S26 –31.
  7. Smith D , Dempster C , Glanville J , Freemantle N , Anderson I . Effi cacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis . Br J Psychiatry 2002; 180: 396–404.
  8. Wellington K , Perry CM . Venlafaxine extended-release: a review of its use in the management of major depression . CNS Drugs 2001 ; 15 : 643 –9.

Назад до бази знань

нагору