Вортіоксетин (VORTIOXETINE)

Зміст

Вортіоксетин (VORTIOXETINE)

Бренд: Trintellix (офіційно Brintellix)

Клас

  • Neuroscience-based Nomenclature: serotonin multimodal (S-MM)
  • Мультимодальний антидепресант

Показання до застосування

(виділеним текстом - схвалено FDA)

  • Великий депресивний розлад
  • Генералізований тривожний розлад (GAD)
  • Когнітивні симптоми пов’язані з депресією
  • Інволюційна депресія

Механізм дії

  • Посилює вивільнення декількох нейротрансміттерів (серотоніну, норепінефрину (норадреналіну), дофаміну, глутамату, ацетилхоліну та гістаміну) та зменшує вивільнення ГАМК за допомогою трьох різних механізмів дії
  • Механізм 1: блокує зворотне захоплення серотоніну (серотоніновий транспортер)
  • Механізм 2: зв’язується з метаботропними рецепторами (повний агоніст серотонінових 1А (5НТ1А) рецепторів, парціальний агоніст серотонінових 1В (5НТ1В) рецепторів, антагоніст серотонінових 1D (5НТ1D) та серотонінових 7 (5НТ7) рецепторів)
  • Механізм 3: зв’язується з іонотропними рецепторами (антагоніст серотонінових 3 (5НТ3) рецепторів)
  • Дія повного агоніста на пресинаптичні соматодендритні серотонінові 1А (5НТ1A) ауторецептори, теоретично, може підсилити серотонінергічну активність та сприяти антидепресивній дії
  • Дія повного агоніста на постсинаптичні 1А (5НТ1A) рецептори може, теоретично, зменшити сексуальну дисфункцію спричинену блокадою зворотного захоплення серотоніну
  • Дія антагоністу на серотонінові 3 (5НТ3) рецептори може, теоретично, підсилити норадренергічну, холінергічну та глутаматергічну активність та сприяти про-когнітивному та антидепресивному ефекту
  • Дія антагоністу на серотонінові 3 (5НТ3) рецептори теоретично може зменшити нудоту та блювання спричинені блокадою зворотного захоплення серотоніну
  • Дія антагоністу на серотонінові 7 (5НТ7) рецептори, теоретично може сприяти антидепресивному та про-когнітивному ефекту, а також зменшити безсоння спричинене блокадою зворотного захоплення серотоніну
  • Дія парціального агоністу на серотонінові 1В (5НТ1B) рецептори може підсилити не тільки вивільнення серотоніну але й гістаміну та ацетилхоліну
  • Дія антагоністу на 1D (5НТ1D) серотонінові рецептори може підсилити вивільнення про-когнітивних нейротрансміттерів і таким чином посилити про-когнітивну дію

Коли починає діяти

  • Початок терапевтичної дії зазвичай не відбувається швидко, найчастіше проявляється приблизно через 2-4 тижні
  • Однак, заявлений початок дії на 2-му тижні
  • Якщо терапевтичний ефект не проявляється протягом 6 – 8 тижнів, може бути необхідним підвищення дози, або цу може свідчити про неефективність лікування взагалі
  • Лікування можна продовжувати протягом багатьох років з метою запобігання рецидивам

Якщо діє

Метою лікування є повна ремісія, як наявних симптомів так і запобігання рецидивам у майбутньому

  • Лікування може зменшити, або навіть повністю усунути наявні симптоми, але не виліковує, тому симптоми можуть повернутись після припинення лікування
  • Слід продовжувати лікування допоки всі симптоми не будуть усунуті або суттєво не зменшенаться
  • Після зникнення симптомів, для першого депресивного епізоду слід продовжувати лікування протягом року
  • Для другого та наступних епізодів депресії, лікування може потребувати продовження на невизначений термін
  • При тривожних розладах застосування також може продовжуватись на невизначений термін

Якщо не діє

  • Багато пацієнтів мають тільки часткову відповідь, деякі симптоми вдається покращити, але інші можуть залишатись (особливо безсоння, стомленість та проблеми з концентрацією)
  • Деякі пацієнти можуть взагалі не відповідати на терапію (терапевтична резистентність)
  • Деякі пацієнти можуть мати відповідь на початку лікування, але навіть протягом лікування можливі рецидиви
  • Розглянути переключення на інший препарат або додати відповідний препарат для аугментації
  • Розглянути можливість психотерапії
  • Розглянути визначення іншого діагнозу або можливий коморбідний стан
  • У деяких пацієнтів може відзначатися недостатня ефективність препарату через активацію прихованого або основного біполярного розладу, вони потребують припинення лікування антидепресантами та переключення на стабілізатори настрою

Найкращі стратегії підсилення

  • Можливість аугментації вортіоксетину (vortioxetine) недостатньо досліджена у порівнянні з іншими антидепресантами
  • Сілденафіл, варденафіл, або тадалафіл при сексуальній дисфункції
  • Тразодон або інший гіпнотик, особливо при безсонні
  • Бупропіон, міртазапін, ребоксетин або атомоксетин (додавати з обережністю і в невеликих дозах, оскільки пароксетин теоретично може підвищити рівень вортіоксетину); використовувати комбінації антидепресантів з обережністю, оскільки це може активувати біполярний розлад та суїцидальні наміри
  • Призначати з обережністю у комбінації з антидеприсантами, що мають властивість інгібіторів CYP450 2D6 (бупропіон, дулоксетин, флуоксетин, пароксетин), оскільки це може підвищити рівень вортіоксетину (vortioxetine) і може потребувати зменшення дози
  • Модафаніл, особливо при апатії, сонливості і браку концентрації
  • Стабілізатори настрою або атипові антипсихотики для біполярної депресії, психотичної депресії, резистентної депресії, або резистентних тривожних розладів
  • Бензодіазепіни
  • Якщо все інше не ефективне при тривожних розладах, розглянути габапентин або тіагабін
  • Класично літій, буспірон або тиреоїдні гормони

Додаткові обстеження

  • Не потребує для соматично здорових пацієнтів

Побічні реакції

  • Нудота, блювання, закрепи
  • Сексуальна дисфункція

Побічні реакції які загрожують життю

  • Рідко, судоми
  • Рідко, перехід у манію та активація суїцидальних думок

Збільшення ваги

  • Нетипове
  • Відмічалось але не очікується

Як препарат викликає побічні реакції

  • Теоретично внаслідок підвищення концентрації серотоніну на серотонінових рецепторах в інших ділянках мозку та тіла, ніж в тих де відбувається терапевтична дія (небажана дія серотоніну серотонінові рецептори в кишківнику викликає нудоту, небажана дія серотоніну на ЦНС може викликати сексуальну дисфункцію та інше)
  • Більшість побічних реакцій виникають відразу, але зазвичай минають через деякий час, на відміну від терапевтичних ефектів, що виникають пізніше і підсилюються з часом

Що робити з побічними реакціями

  • Чекати, чекати, чекати
  • Через кілька тижнів додати підсилюючий препарат або перейти на інший

Найкращі агенти для аугментації побічних реакцій

  • Краще спробувати монотерапію іншим антидепресантом, ніж лікувати побічні реакції аугментуючими препаратами
  • Тразодон або гіпнотик для безсоння
  • Бупропіон, силденафіл, варденафіл або тадалафіл при сексуальних дисфункціях
  • Бупропіон при емоційному сплощенні, когнітивному уповільненні або апатії
  • Міртазапін при порушеннях сну, неспокої та шлунково-кишкових побічних проявів
  • Бензодіазепіни при нервовості та тривозі, особливо на початку лікування та для тривожних пацієнтів
  • Більшість побічних реакцій залежать від часу (з'являются швидко в залежності від дози і від кожного підвищення дози, але проходять через деякий час)
  • Активація та неспокій можуть бути початком біполярного стану, особливо змішаного дисфоричного біполярного стан ІІ типу пов’язаного з суїцидальними думками, що потребує додаткового лікування літієм, стабілізаторами настрою або атиповими антипсихотиками, та/або припинення лікування вортіоксетином (vortioxetine)

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 5-20 мг на день

Форми випуску

  • Таблетки 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг

Як призначати

  • Початкова доза 10 мг раз на день; можна зменшити до 5 мг на день, або підвищити до 20 мг раз на день, в залежності від відповіді на лікування; максимальна рекомендована доза 20 мг раз на день

Поради щодо дозування

  • Можна приймати незалежно від прийому їжі
  • Таблетка не повинна бути розламана, ділитись або розчинена
  • У випадку підвищеної тривоги, безсоння, ажитації, акатізії або гостроі активації на початкових дозах або при відміні препарату, необхідно розглянути можливість активації біполярного розладу і перейти на стабілізатор настрою або атиповий антипсихотик

Передозування

  • Не було повідомлень про летальні випадки; нудота, запаморочення, діарея, патологічний дискомфорт, поширений свербіж, сонливість, припливи жару

Довготривале застосування

  • Довготривале лікування великого депресивного розладу є необхідним

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • При призначенні рекомендованих доз, поступове зниження дози не є необхідним

Фармакокінетика

  • Метаболізується CYP450 2D6, 3A4/5, 2C19, 2C9, 2A6, 2C8 та 2В6
  • Період напіввиведення приблизно 66 годин

Взаємодія ліків

  • Трамадол підвищує ризик судомних нападів у пацієнтів які приймають антидепресанти
  • В сполученні з інгібіторами МАО може викликати злоякісний серотоніновий синдром, отже не призначати з інгібіторами МАО, або як мінімум через 14 днів після припинення лікуванням іМАО
  • Не призначати іМАО щонайменш протягом 5-7 днів після припинення лікування vortioxetine
  • Інгібітори CYP450 2D6 можуть підвищити концентрацію vortioxetine, та це може потребувати зниження дози
  • Індуктори CYP450 2D6 можуть знизити концентрацію vortioxetine, та це може потребувати підвищення дози
  • Рідко може викликати запаморочення, гіперрефлексію і порушення координації рухів коли поєднується з суматріптаном або, можливе, з іншими тріптанами, потребує уважного спостереження за пацієнтом
  • Можливе підвищення ризику кровотеч, особливо при поєднанні з антикоагулянтами

Інші важливі застереження

  • Призначати з обережністю пацієнтам з судомними нападами в анамнезі
  • Призначати з обережністю пацієнтам з афективним біполярним розладом, як мінімум у комбінації зі стабілізатором настрою
  • Можливий ризик розвитку гіпернатріємії пов'язаний з синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормону
  • Не схвалений для лікування дітей. Отже при off-label призначеннях, обережно зважувати ризики та переваги фармакологічного лікування з ризиками та перевагами не лікування антидепресантами
  • Інформувати пацієнтів та їх близьких о можливих побічних діях і рекомендувати їм негайно повідомляти про подібні симптоми
  • Відстежувати наявність та активацію суїцидальних переживань особливо у дітей та підлітків

Не призначати

  • Якщо пацієнт приймає інгібітори МАО
  • Якщо доведена алергія на vortioxentine

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Не потребує корегування дози

Печінкова недостатність

  • Не потребує корегування дози для помірної недостатності
  • Не було досліджень у пацієнтів з вираженою недостатністю

Серцева недостатність

  • не було систематичних досліджень у пацієнтів з серцевою недостатністю
  • Лікування депресії за допомогою SSRI у пацієнтів з гострою ангіною або після інфаркту міокарду може зменшити кардіологічні події і поліпшити виживання так само як і настрій

Пацієнти похилого віку

  • Не потребує корегування дози
  • Деякі пацієнти можуть краще переносити низькі дози
  • Ризик синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону від SSRI вищий у пацієнтів похилого віку
  • Знижує ризик суїциду в порівнянні з плацебо у віці 65 років і більше

Діти та підлітки

  • Безпечність у дітей та підлітків систематично не досліджувалась
  • обережно зважувати ризики та переваги фармакологічного лікування з ризиками та перевагами не лікування антидепресантами
  • регулярно спілкуватися з пацієнтами, особливо в перші кілька тижнів лікування
  • призначати з обережністю, спостерігати за активацією відомого або невідомого біполярного розладу та/або суїцидальних думок, інформувати батьків або опікунів о певних ризиках щоб вони допомагали спостерігати за дитиною або підлітком

Вагітні

  • не було проведено контрольованих досліджень
  • не рекомендований для застосування під час вагітності, особливо у перший триместр
  • продовження лікування під час вагітності може бути необхідним, не було доказано шкідливості для плоду
  • під час пологів можливі підвищена кровоточивість у матері, транзиторна седація та дратівливість у новонародженого
  • необхідно зважувати ризики лікування (перший триместр для розвитку плоду, третій триместр для перебігу пологів) для дитини у порівнянні з не лікуванням для матері і дитини
  • для багатьох пацієнтів це означає продовження лікування під час вагітності
  • Застосування SSRI на початкових термінах вагітності, може бути пов’язане з підвищеним ризиком септального дефекту серця (абсолютний ризик невеликий)
  • Призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на 20-му тижні вагітності може бути пов'язане з ризиком легеневої гіпертензії у новонароджених, але це не доведено
  • Вплив SSRI на пізніх термінах вагітності може бути пов'язаний з підвищеним ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії
  • У новонароджених які піддавалися впливу СІЗЗС (SSRI) та ІЗЗСН (SNRI) наприкінці третього триместру, розвивалися ускладнення які потребували тривалої госпіталізації, дихальної підтримки та годування через зонд; зазначені симптоми відповідають прямій токсичній дії СІЗЗС (SSRI) та ІЗЗСН (SNRI), або можливим симптомам відміни препарату які включають респіраторний дистрес-синдром, ціаноз, апное, судомні напади, зміну температури тіла, дефіцит харчування, блювання, гіпоглікемію, гіпотонію, гіпертонію, тремор, нервовість та дратівливість і постійний плач

Годування груддю

  • Невідомо чи секретується vortioxetine з грудним молоком, але всі психотропні препарати секретуются з молоком
  • Якщо дитина стає дратівливою або сонливою, годування груддю або приймання препарату слід відмінити
  • Післяпологовий період пов'язаний з високим ризиком депресії, особливо у жінок які мають депресивний епізод в анамнезі, тому лікування може потребувати перегляду в кінці третього триместру, або відразу після народження дитини, щоб запобігти поверненню депресії у післяпологовому періоді
  • Необхідно зважувати ризики та переваги лікування антидепресантами проти нелікування як для дитини так і для матері
  • Для багатьох пацієнтів це може означати продовження лікування протягом періоду вигодовування груддю

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Для пацієнтів з сексуальною дисфункцією
  • Для пацієнтів з когнітивними симптомами депресії
  • Для пацієнтів з резідуальними когнітивними симптомами після лікування іншим антидепресантом
  • Пацієнтам похилого віку
  • Пацієнтам що не відповідають на інші антидепресанти
  • Пацієнтам що бажають уникнути підвищення ваги

Потенційні недоліки

  • Ціна

Основні симптоми мішені

  • Депресивний настрій
  • Когнітивні симптоми
  • Тривога

P.S.

  • В травні 2016 року FDA схвалила зміну торгової назви з Brintellix на Trintellix з метою уникнути помилки у призначеннях через подібність з назвою антикоагулянту Brilinta (ticagrelor)
  • Може менше проявляти сексуальну дисфункцію ніж SSRI
  • Дослідження показують більш виражений про-когнітивний ефект у порівнянні з іншими антидепресантами у пацієнтів з великим депресивним епізодом
  • Пацієнти що не відповідають на лікування антидепресантами з іншим механізмом дії, можуть дати відповідь на vortioxetine
  • Показує ефективність у пацієнтів похилого віку з інволюційною депресією, позитивно пливає на когнітивні функції та настрій
  • Не продемонстрував збільшення ваги під час клінічних досліджень
  • Довгий період напіввиведення дозволяє різко відмінити препарат, однак може бути необхідним відміняти з обережністю при призначенні великих дох (15-20 мг на день)
  • Не дивлячись на антагонізм 5НТ3 рецепторів, нудота зустрічається часто, імовірно через ефект повного агонізму 1А серотонінових рецепторів
  • Високі дози більш ефективні
  • Відсутність відповіді на vortioxetine у пацієнтів похилого віку може припускати помірне когнітивне порушення або хворобу Альцгеймера

Джерела інформації:

  • http://stahlonline.cambridge.org/common_search_results.jsf
  • Dang-Anderson B, Ruhland T, Jorgensen  M, et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem 2 011; 5 4( 9):3 206–21.
  • Mork A, Montezinho L P, Miller S, et al. Vortioxetine (LU AA21004), a novel multimodal antidepressant, enhanced memory in rats. P harmacol Biochem Behav  2 013; 1 05: 4 1–50.
  • Stahl SM, Lee-Zimmerman C, Cartwright  S,Morrissette D A. Serotonergic drugs for depression and beyond. Curr Drug Targets 2 013; 1 4( 5):5 78–85. 
  • Westrich I, Pehrson A, Zhong H, et al. I n vitro and in vivo effects of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) at human and rat targets. I nt J Psychiatry Clin Pract  2 012; 5 (Suppl 1):S47.
нагору