Окскарбазепін (OXCARBAZEPINE)

Зміст

Клас

  • Антиконвульсант, блокатор потенціал-залежних натрієвих каналів. 

Показання для застосування

(виділеним шрифтом - схвалені FDA)

  • Парціальні напади у дорослих з епілепсією (монотерапія або у супутньому лікуванні)
  • Парціальні напади у дітей віком 4–16 років з епілепсією (монотерапія або у супутньому лікуванні).
  • Біполярний розлад. 

Механізм дії

  • Діє як блокатор потенціал-залежних натрієвих каналів
  • Взаємодіє з відкритими потенціал-залежними натрієвими каналами
  • Взаємодіє з сппецифічним сайтом альфа-субодиниці потенціал-залежних натрієвих каналів
  • Інгібує вивільнення глутамату

Коли починає діяти

  • При гострій манії ефект відмічається через декілька тижнів.
  • Може бути необхідно від кількох тижнів до кількох місяців для досягнення повного терапевтичного ефекту та стабілізації настрою. 
  • Повинен зменшувати кількість судомних нападів протягом 2-х тижнів.

Якщо діє

  • Мета лікування – повна ремісія симптомів (манія, судомні напади).
  • Продовжуйте лікування до зникнення симптомів або видимого покращення. Продовжуйте лікування невизначений термін, допоки зберігається поліпшення.
  • Продовжуйте терапію невизначений час щоб уникнути рецидиву мані та судомних нападів. 

Якщо не діє (для біполярного розладу)

  • Багато пацієнтів мають часткову відповідь, коли деякі симптоми покращуються але інші персистують, або то зменшуються то знову наростають без стабілізації настрою
  • Деякі пацієнти можуть бути резистентнними до терапії.
  • Розгляньте можливість збільшення дози, переходу на інший препарат, або додавання відповідного аугментуючого препарату.
  • Розгляньте можливість початку психотерапії
  • При лікуванні біполярного розладу розгляньте можливість відсутності комплаєнсу та проконсультуйте пацієнта.
  • Призначте інший стабілізатор настрою з меншою кількістю побічних ефектів.
  • Розгляньте можливість іншого діагнозу або коморбідного стану (соматичні захворювання, залежність від психоактивних речовин)

Стратегії підсилення

  • Оксарбазепін сам по собі є аугментуючим препаратотм другого ряду для багатьох інших протисудомних, літію та атипових антипсихотиків при лікуванні біполярного розладу, хоча його застосування при лікуванні біполярного розладу ще недостатньо вивчено.
  • Оксарбазепін може бути аугментуючим препаратом другої або третьої лінії для антипсихотиків у лікуванні шизофренії, хоча його застосування при шизофренії також ще недостатньо вивчено

Додаткові обстеження

  • Розглянути можливість моніторингу рівня натрію через можливість гіпонатріємії, особливо у перші три місяці лікування

Побічні реакції

Як препарат викликає побічні реакції

  • побічні реакції на ЦНС теоретично виникають через надмірну дію на потенціал-залежні натрієві канали

Зважати на побічні реакції

  • Седація (дозозалежна), запаморочення (дозозалежне), головний біль, атаксія (дозозалежна), ністагм, аномальна хода, сплутаність свідомості, нервозність, втома.
  • Нудота (дозозалежна), блювота, біль у животі, диспепсія.
  • Диплопія (дозозалежна), запаморочення, порушення зору.
  • висипання

Загрозливі життю або небезпечні побічні реакції

  • Гіпонатріємія
  • Рідко активація суїцидальних думок та поведінки (суїцидальність)

Збільшення ваги

  • Зустрічається у значної меншості.
  • Деякі пацієнти відчувають підвищений апетит

Седація

  • Зустрічається у значної меншості.
  • Дозозалежна.
  • Менше, ніж при використанні карбамазепіну.
  • Зростає при поєднанні з іншими протисудомними препаратами.
  • Може зменшуватися з часом, але не при призначенні високих доз. 

Що робити з побічними реакціями

  • чекати
  • чекати
  • чекати
  • Призначити інший препарат. 

Препарати аугментації побічних реакцій

  • Більшість побічних реакцій не можуть бути покращені іншими препаратами

Спосіб застосування та дози

Діапазон доз

  • 1200 – 2400 мг на добу

Лікарські форми та дози

  • Таблетки 150 мг, 300 мг, 600 мг. 
  • Оральна суспензія 300 мг / 5мл. 

Як призначати

  • Монотерапія судомних розладів або БАР: початкова доза 600 мг / добу у 2 прийоми. Підвищувати кожні три дні на 300 мг / добу. Максимальна добова доза 2400 мг.
  • У комплексній терапії: початкова доза 600 мг / день у 2 прийоми. Можна збільшувати щотижня на 600 мг / добу. Рекомендована доза 1200 мг / добу. Максимальна добова доза 2400 мг.
  • При переході з допоміжної на монотерапію (при лікуванні епілепсії) перехресне титрування. Відміна існуючого препарату проягом 3–6 тижнів; при призначенні оксарбазепіну протягом 2–4 тижнів з початковою добовою дозою 600 мг, у 2 прийоми.

Поради щодо призначення

  • Дози окскарбазепіну повинні бути приблизно на третину вищі, ніж дози карбамазепіну.
  • Зазвичай окскарбазепін використовують як аугментацію до інших протисудомних препаратів, літію або атипових антипсихотиків у лікуванні біполярного розладу.
  • Побічні ефекти дозозалежні.
  • Хоча спостерігається підвищена ефективність у лікуванні судомних нападів при 2400 мг / день порівняно з 1200 мг / день, побічні ефекти ЦНС можуть бути нестерпними при призначенні високих доз.
  • Рідку форму препарату можна приймати у склянці води або безпосередньо з перорального дозатора.
  • Повільне титрування може затримати початок терапевтичного ефекту, але підвищити переносимість седації.
  • Слід повільно титрувати при призначенні разом з седативними, та протисудомними препаратами, для кращої переносимості седативних побічних ефектів. 

Передозування

  • Летальних випадків не зареєстровано. 

Довготермінове застосування

  • Безпечний. 
  • Необхідно проводити моніторинг рівня натрію, особливо у перші три місяці прийому. 

Формування залежності

  • Ні

Як припинити

  • Поступово знижувати дозу. 
  • Швидке припинення може підвищити ризик рецидиву біполярного розладу.  
  • У пацієнтів з епілепсією можуть виникнути судомні напади, особливо при різкому припиненні прийому препарату. 
  • Симптоми відміни нечасті. 

Фармакокінетика

  • Метаболізується печінкою, переважно через CYP450 2C19
  • Виводиться нирками
  • Активний метаболіт оксарбазепіну це 10-гідроксикарбазепін.
  • Цей основний активний метаболіт іноді називають моногідроксипохідним або МГД (лікарбазепін).
  • Період напіввиведення батьківського препарату становить приблизно 2 години. Період напіввіведення МГД приблизно 9 годин. Таким чином, окскарбазепін є по суті проліком, який швидко перетворюється на його МГД, лікарбазепін. 
  • М'який індуктор CYP450 3A4.
  • Їжа не впливає на всмоктування.

Взаємодія ліків

  • Депресивний ефект можуть посилити інші депресанти ЦНС (алкоголь, МАО, протисудомні засоби та ін.).
  • Сильні індуктори цитохрому CYP450 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та примідон) можуть знижувати рівні активного метаболіту МГД у плазмі крові.
  • Верапаміл може знижувати рівень активного метаболіту (МГД) у плазмі крові.
  • Оксарбазепін може знизити рівень гормональних контрацептивів та антагоністів кальцію дигідропіридину у плазмі крові.
  • Оксарбазепін у дозах, що перевищують 1200 мг / добу, може підвищувати рівень фенітоїну в плазмі.  Це, можливо, вимає зменшення дози фенітоїну. 

Інші важливі застереження

  • Оскільки окскарбазепін має трициклічну хімічну структуру, його не рекомендується приймати разом з ІМАО, 14 днів після припинення прийому МАО та мінімум 2 тижні після припинення прийому окскарбазепіну.
  • Оскільки окскарбазепін може знизити рівень гормональних контрацептивів у плазмі крові, це також може зменшити їх ефективність.
  • Може погіршити прояв закритокутової глаукоми.
  • Можливо, доведеться обмежити кількість рідини та / або контролювати рівень натрію через ризик гіпонатріємії.
  • З обережністю призначати пацієнтам, які продемонстрували підвищену чутливість до карбамазепіну.

Протипоказання

  • Якщо пацієнт приймає ІМАО. 
  • Якщо є доведена алергія на будь-який трициклічний препарат. 
  • Якщо є доведена алергія на окскарбазепін. 

Застосування в особливих ситуаціях

Ниркова недостатність

  • Карбамазепін декретується нирками, тому доза повинна бути знижена
  • Період напіввиведення активного метаболіту МГД збільшується.
  • Рекомендовано зменшити початкову дозу удвічі.

Печінкова недостатність

  • Не рекомендується коригування дози при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня.
  • З обережністю застосовувати пацієнтам із важкими порушеннями. 

Серцева недостатність

  • Коригування дози не рекомендується

Пацієнти похилого віку

  • Деякі пацієнти можуть краще переносити малі дози
  • Пацієнти похилого віку можуть бути більш чутливими до небажаних ефектів
  • У пацієнтів старшого віку може бути знижений кліренс креатиніну і їм потрібно зменшити дозування

Діти та підлітки

  • Затверджений як допоміжна терапія або монотерапія для лікування парціальних нападів у дітей від 4 років.
  • Вік 4–16 (додатковий): початкові 8–10 мг / кг на день або менше 600 мг / день у 2 прийоми. Збільшити протягом 2 тижнів до 900 мг / добу (20–29 кг), 1200 мг / добу (29,1–39 кг) або 1800 мг / добу (> 39 кг)
  • При переході з допоміжної на монотерапію титруйте супутній препарат протягом 3–6 тижнів, одночасно титруючи оксарбазепін не більше ніж на 10 мг / кг на день щотижня, з початковою добовою дозою оксарбазепіну 8–10 мг / кг на день, розділеною на два прийоми.
  • Монотерапія: початкова доза 8–10 мг / кг на день у 2 прийоми. Збільшувати кожні 3 дні на 5 мг / кг на день. рекомендована підтримуюча доза залежно від ваги:
  • 0–20 кг (600–900 мг / добу).
  • 21–30 кг (900–1,200 мг / добу)
  • 31–40 кг (900–1 500 мг / добу)
  • 41–45 кг (1200–1500 мг / добу)
  • 46–55 кг (1200–1800 мг / добу)
  • 56–65 кг (1200–2100 мг / добу)
  • Діти віком до 8 років можуть мати підвищений кліренс порівняно з дорослими

Вагітність

  • Контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилось.
  • Оксарбазепін за своєю структурою подібний до карбамазепіну, який, як вважають, є тератогенним для людини.
  • Застосування протягом першого триместру може підвищити ризик дефектів нервової трубки (наприклад, роздвоєння хребта) або інших вроджених аномалій.
  • Використання у жінок дітородного віку вимагає зважування потенційних переваг для матері щодо ризиків для плода.
  • Якщо призначати препарат під час вагітності, проводять тести для виявлення вроджених вад.
  • Якщопризначати препарат під час вагітност, призначайте фолієву кислоту у дозі 1 мг / добу, щоб зменшити ризик дефектів нервової трубки.
  • Поступово зменшуйте дозу препарату, якщо припиняєте використання під час вагітності.
  • Для біполярних пацієнток, як правило, слід припинити лікування окскарбазепіном перед очікуваною вагітністю.
  • Судомні напади, навіть легкі, можуть завдати шкоди ембріону / плоду.
  • БАР під час вагітності може бути досить важким
  • Для біполярних пацієнтів, враховуючи ризик рецидиву в післяпологовому періоді, може знадобитися відновлення прийому стабілізатора настрою відразу після пологів, якщо пацієнтка не лікується під час вагітності.
  • Атипові антипсихотичні препарати можуть бути кращими ніж літій або протисудомні препарати, такі як окскарбазепін, якщо під час вагітності потрібно лікування біполярного розладу.
  • Симптоми БАР можуть повторюватися або посилюватися під час вагітності, і може знадобитися певна форма лікування. 

Годування груддю

  • Деяка кількість препарату відзначається у материнському молоці. 
  • Рекомендовано припинення прийому препарату або перехід на штучне вигодовування. 
  • Якщо під час годування груддю, продовжується прийом препарату, новонароджені повинні оглядатись на наявність небажаних ефектів препарату.
  • Якщо у новонароджених відмічається дратівливість або седація, препарат необхідно відмінити. 
  • У післяпологовому періоді може статись рецидив біполярного розладу, особливо якщо в анамнезі є післяпологові епізоди депресії або психозів. 
  • Частота рецидивів може бути меншою у жінок, які отримують профілактичне лікування. 
  • Атипові антипсихотики та антиконвульсанти такі як карбамазепін можуть бути більш безпечними ніж оксарбазепін протягом післяпологового періоду та при годуванні груддю. 

Мистецтво психофармакології

Потенційно підходить

  • Резистентні до лікування біполярний та психотичний розлад. 
  • Тим, хто не переносить карбамазепін, але реагує на нього. 

Потенційно не підходить

  • Пацієнти з ризиком гіпонатріємії

Основні симптоми мішені

  • Судомні напади
  • Нестабільний настрій, особливо манія

Головне

  • Є деякі докази ефективності лікування гострої манії. Включений в рекомендації Американської психіатричної асоціації щодо лікування БАР як варіант невідкладного лікування та підтримуючого лікування БАР
  • Є деякі докази ефективності в якості супутнього лікування шизофренії та шизоафективних розладів.
  • Оксарбазепін є 10-кето-аналогом карбамазепіну, але не метаболітом карбамазепіну.
  • Менш досліджуений при лікуванні БАР, ніж карбамазепін.
  • Оксарбазепін, схоже, має той самий механізм терапевтичної дії, що і карбамазепін, але з меншою кількістю побічних ефектів.
  • Зокрема, має знижений ризик лейкопенії, апластичної анемії, агранулоцитозу, підвищення рівня печінкових ферментів або синдрому Стівенса-Джонсона та серйозних висипань, пов'язаних з карбамазепіном, схоже, не пов'язаний з оксарбазепіном.
  • Реакції шкірного висипу на карбамазепін можуть зникнути у 75% пацієнтів з епілепсією при переході на оксарбазепін. Таким чином, 25% пацієнтів, з висипаннями при лікуванні карбамазепіном, можуть також мати висипання при лікуванні оксарбазепіном
  • Оксарбазепін має набагато менш помітну дію на ферментні системи CYP 450, ніж карбамазепін, і, отже, менше взаємодій між лікарськими препаратами.
  • Зокрема, окскарбазепін та його активний метаболіт, (МГД), викликає меншу індукцію ферментів CYP450 3A4, ніж структурно споріднений карбамазепін.
  • Активний метаболіт МГД, також званий лікарбазепіном, є рацемічною сумішшю 80% S-MHD (активний) і 20% R-MHD (неактивний).
  • Споріднена сполука, APTIOM, є похідним дибенз[b,f]азепін-5-карбоксаміду еслікарбазепіну, а також широко перетворюється на еслікарбазепін.
  • Зараз APTIOM затверджено як протисудомний засіб, але не проводилось адекватних досліджень щодо його потенційного використання як стабілізатора настрою.
  • Найбільш значним ризиком оскарбазепіну може бути клінічно значуща гіпонатріємія (рівень натрію <125 ммоль / л), яка, найімовірніше, виникає протягом перших 3 місяців лікування і спостерігається у 2–3% пацієнтів.
  • Невідомо, чи цей ризик вищий, ніж у карбамазепіну.
  • Оскільки СІЗЗС іноді можуть також знижувати натрій через SIADH (синдром невідповідної продукції антидіуретичного гормону), пацієнти, які отримують комбінації окскарбазепіну та СІЗЗС, повинні ретельно контролюватися, особливо на ранніх стадіях лікування.
  • За аналогією з карбамазепіном, теоретично може бути корисним у лікуванні хронічного невропатичного болю

Використані джерела.

  • Beydoun   A   .  Safety and effi cacy of oxcarbazepine: results of randomized, double-blind trials .  Pharmacotherapy   2000 ; 20 (8 Pt 2): 152S –158S.    
  • Centorrino   F   ,    Albert   MJ   ,    Berry   JM   , et al.  Oxcarbazepine: clinical experience with hospitalized psychiatric patients .  Bipolar Disord   2003 ; 5 : 370 –4.    
  • Dietrich   DE   ,    Kropp   S   ,    Emrich   HM   .  Oxcarbazepine in affective and schizoaffective disorders .  Pharmacopsychiatry   2001 ; 34 : 242 –50.    
  • Glauser   TA   .  Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy .  Pharmacotherapy   2001 ; 21 : 904 –19.     Vasudev   A   ,    Macritchie   K   ,    
  • Vasudev   K   , et al.  Oxcarbazepine for acute affective episodes in bipolar disorder .  Cochrane Database Syst Rev   2011 ; 7 (12): CD004857 .
нагору