Що спільного? Карбамазепін, ламотриджин, топірамат, габапентин та прегабалін

Глутаматна гіпотеза шизофренії

Карбамазепін

Карбамазепін – це перший антиконвульсант який показав ефективність при маніакальній фазі БАР. Механізм дії карбамазепіну відрізняється від вальпроату, а також має інший профіль побічних ефектів. Теоретично, дія препарату обумовлена блокадою потенціал-залежних натрієвих каналів (voltage-sensitive sodium channels, VSSCs). Вірогідно, препарат має сайт зв’язування з α-субодиницею VSSC, всередині самого каналу.  

Механізм дії карбамазепіну відрізняється від вальпроату

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-8)

На рисунку схематично зображено фармакологічну дію карбамазепіну. За рахунок зв’язування з α-субодиницею VSSC, карбамазепін імовірно впливає також на інші іонні канали для кальцію та калію. Через втручання у дію VSSC, карбамазепін може посилювати інгібіторну дію ГАМК.

Вважається, що карбамазепін зв’язується з сайтом всередині відкритого потенціал-залежного натрієвого каналу

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-9)

Вважається, що карбамазепін зв’язується з сайтом всередині відкритого потенціал-залежного натрієвого каналу. Не дивлячись на те що вальпроат і карбамазепін є антиконвульсантами та ефективні при лікуванні манії, між ними існує велика різниця. Наприклад, вальпроат має доведену ефективність при мігрені, карбамазепін має доведену ефективність при невропатичному болю. Крім того, вони відрізняються за профілем побічних ефектів, карбамазепін пригнічує функцію кісткового мозку, тому необхідно проводити моніторинг клітин крові, важливо пам’ятати про індукцію цитохрому Р450 (CYP) ензиму 3А4, а також про фетотоксичну дію, яка може спровокувати дефект нервової трубки.

Ламотриджин

Ламотриджин схвалений FDA як стабілізатор настрою, для запобігання рецидиву епізоду манії та депресії. Цікавий факт, що на початку препарат не був схвалений для лікування депресії, не дивлячись на те, що багато експертів відмічали його ефективність при депресивній фазі БАР. На фоні зростання переконання про те що антидепресанти провокують манію, можуть призвести до порушення емоційної стабільності та підвищення суїцидального ризику при БАР, ламотриджин витісняє антидепресанти і рекомендований як перша лінія вибору у більшості гайдлайнів по лікуванню депресії при БАР.

Ламотриджин блокує дію натрієвих каналів через зв’язування з α-субодиницею VSSC, та вірогідно впливає на дію інших іонних каналів для кальцію та калію

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-10)

На рисунку схематично зображено фармакологічну дію ламотриджину. Ламотриджин блокує дію натрієвих каналів через зв’язування з α-субодиницею VSSC, та вірогідно впливає на дію інших іонних каналів для кальцію та калію. Також вважається що ламотриджин зменшує вивільнення глутамату - основного нейромедіатору збудження.

Цікаво, що деякі механізми дії ламотриджину перетинаються з дією карбамазепіну, а саме зв’язування з відкритою конфігурацією VSSC. Ламотриджин не схвалений FDA для лікування епізоду манії при БАР. Можливо, що його дія на натрієві канали недостатня, а необхідність довготривалого титрування значно ускладнює його ефективне застосування при манії.

Цікаво, що деякі механізми дії ламотриджину перетинаються з дією карбамазепіну, а саме зв’язування з відкритою конфігурацією VSSC

(Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition Fig. 8-11)

Можливий механізм впливу ламотриджину на вивільнення глутамату.

Імовірно що ламотриджин зменшує вивільнення глутамату через блокаду VSSC. Але механізм досягнення цього ефекту наразі невизначений.

Ще один аспект застосування ламотриджину, це його профіль безпечності. Ламотриджин загалом переноситься добре, але має схильність провокувати появу висипань. Дуже рідко, але навіть існує імовірність розвитку станів загрозливих для життя, синдром Стівена-Джонса (токсичний епідермальний нейроліз). Це призводить до необхідності повільного титрування на початку лікування, з метою уникнення небажаних ефектів та своєчасного виявлення висипань.

Унікальний клінічний профіль ламотриджину може бути обумовлений саме властивістю зменшувати вивільнення глутамату.

Топірамат

Ще один препарат що був схвалений для застосування як антиконвульсант та при мігренях. Нещодавно у комбінації з бупропіоном для зменшення ваги при ожирінні. Топірамат був протестований при лікуванні БАР та показав сумнівні результати. Дія топірамату асоціювалася зі зменшенням ваги, та інколи він застосовувався у комбінації з іншими стабілізаторами настрою що спричиняють збільшення ваги, але це спричиняло неприпустиму седацію у окремих пацієнтів. Топірамат також був протестований при розладах пов’язаних зі зловживанням речовинами, включаючи зловживання психостимуляторами та алкоголем. Однак, топірамат не показав вираженої ефективності як стабілізатор настрою, ані при рандомізованих контрольованих  дослідженнях (не було отримано послідовних позитивних результатів), ані при застосуванні у клінічній практиці.

Причина з якої топірамат не має вираженого ефекту при маніакальній фазі як вальпроат та карбамазепін, або як ламотриджин при депресивній фазі, полягає в тому що він має інший механізм дії. Достеменно невідомий сайт зв’язування для топірамату. Імовірно, що топірамат підсилює функцію ГАМК та послаблює функцію глутамату за рахунок втручання в роботу натрієвих та кальцієвих каналів, але в інший спосіб, через вплив на інші сайти на відміну від інших антиконвульсантів. Топірамат є слабким інгібітором карбонатної ангідрази (carbonic anhydrase). На сьогоднішній день топірамат розглядається як додаткова терапія при БАР, імовірно допомагає справлятися зі збільшенням ваги, безсонням та тривогою. Можливе призначення при коморбідних розладах пов’язаних зі зловживанням речовинами, але не у якості повноцінного стабілізатору настрою. Також тривають дослідження комбінації з фентерміном (phentermine), з метою зменшення ваги при ожирінні.

Габапентин та прегабалін

Правдоподібно що ці препарати мають незначний або взагалі не мають ефекту як стабілізатори настрою, але вважаються ефективними для лікування різноманітних невропатичних больових станів та тривожних розладів. Габапентин та прегабалін на сьогоднішній день класифікуються як ліганди α2δ, оскільки відомо що вони мають високу селективність та афінітет до α2δ сайту потенціал-залежних кальцієвих каналів (voltage-sensitive calcium channels VSCC). Схоже що блокування відкритих VSCC справляє позитивний ефект на судомні напади, больові розлади, тривогу, але не впливає на стабілізацію настрою. Тобто, блокада VSCC запобігає вивільненню глутамату у больових та тривожних шляхах, запобігає виникненню судом але не впливає на механізми що задіяні у виникненні БАР. Результати клінічних досліджень не надали переконливих доказів ефективності цих препаратів як стабілізаторів настрою.

Джерела:

Stephen M. Stahl., Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications 4th Edition

Підготував: Роман Бальоха

Редагування: Андрій Бондарчук

Останні статті

  • Глутамат - головний медіатор збудження в ЦНС, синтезується з прекурсору глутаміну за участю ферменту глутамінази. Після синтезу, глутамат упаковується до синаптичних везикул за допомогою везикулярного транспортеру глутамату VgluT. Глутамат вивільняється з пресинаптичного нейрона внаслідок потенціалу дії.

  • Дофамін - моноаміновий нейромедіатор, який продукує як збуджуючі так і гальмівні потенціали, в залежності від постсинаптичних рецепторів. Дофамін приймає участь у таких важливих функціях як рухова активність, увага, навчання, та підсилює ефект деяких речовин якими люди схильні зловживати.

  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) – фармакологічна група препаратів, які використовуються, як для лікування депресії та тривожних розладів, так і деяких інших станів. Група СІЗЗС включає в себе 6 агентів